一种负载铂类药物的水凝胶体系及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种负载铂类药物的水凝胶体系及其制备方法。所述水凝胶体系由羧甲基壳聚糖、聚N-异丙基丙烯酰胺和铂类药物组成。所述制备方法包括：以天然多糖羧甲基壳聚糖和N-异丙基丙烯酰胺为原料，以N，N′-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，通过交联反应制得水凝胶。将水凝胶冷冻干燥后，与铂类药物溶液反应，铂类药物通过水凝胶三维网络结构以及Pt（Ⅱ）与体系中的羧基发生配位反应负载至水凝胶中，得到负载铂类药物的水凝胶体系。本发明专利技术操作简单，原料廉价易得，且制得的水凝胶体系生物相容性好，药物释放长效且可控，外科手术时植入肿瘤部位，可达到提高局部给药量而不增加毒副作用的目的。

【技术实现步骤摘要】
一种负载铂类药物的水凝胶体系及其制备方法
本专利技术属于高分子药物载体领域，具体涉及一种负载铂类药物的水凝胶体系及其制备方法。
技术介绍
自从1965年美国Rosenberg偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展，顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。目前已经上市的铂类药物均与顺铂具有相似的顺式平面结构，主要通过DNA之间或者DNA同蛋白质之间形成交联物从而抑制DNA的复制作用于细胞周期，是临床上常用的广谱抗癌药，其疗效随着给药剂量的增加而增强。但随着给药剂量的增加，铂类药物对机体的毒副作用也随之增强，这限制了它在临床上的大剂量使用。为解决此类问题，研究者将铂类药物与高分子载体相结合形成药物缓释体系，通过在瘤体内植入药物制剂，形成一个固态或半固态的药物贮库，从而起到药物缓释和血管栓塞的双重作用。采用这种给药方法不仅能提高铂类药物的治疗效果还能有效地避免铂类药物的全身毒副反应。因此，选择合适的高分子载体是铂类药物是否能够发挥缓释作用的关键，在已知的材料中，水凝胶凭借其良好的生物相容性、可降解性以及低毒性等优势受到研究者的青睐。壳聚糖是一种具有良好的生物相容性、生物黏附性和多种生物活性的天然高分子。它无毒无免疫原性，可被体内多种酶生物降解，降解产物无毒且能被生物体完全吸收，是药物缓释的理想载体，其水凝胶常被设计用于药物控制释放领域。但壳聚糖只溶于酸性水溶液，限制了其应用范围。羧甲基壳聚糖是壳聚糖羧甲基化后的产物，它既保留了壳聚糖的优点，又极大地改善了水溶性，在医药及药用材料等领域有多种应用。N-异丙基丙烯酰胺是一种热敏性原料，其聚N-异丙基丙烯酰胺系水凝胶，有亲水性的酰胺基(-CONH-)和疏水性的异丙基[-CH(CH3)2]。随温度变化显示出良好的双亲性，因其具有含水量高、柔软、橡胶般的粘稠性、生物相容性和环境敏感性等特点，在药物释放、活性物质载体、酶的固定、生化物质分离等生物医学方面研究活跃，经常被作为温度敏感部分引入到不同生物医用凝胶材料中。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种负载铂类药物的水凝胶体系及其制备方法。本专利技术原料廉价易得，制备工艺简单，易于操作，不需要昂贵的仪器，且制备的水凝胶载药量大，具有显著的控缓释作用。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种负载铂类药物的水凝胶体系由羧甲基壳聚糖、聚N-异丙基丙烯酰胺和铂类药物组成，网孔平均大小为100-200µm。水凝胶体系中各组分的质量分数为：铂类药物2.2-8.4%、羧甲基壳聚糖4.7-15.3%、聚N-异丙基丙烯酰胺76.3-93.1%，各组分的质量分数之和为100%。所述的铂类药物为顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。制备方法：以天然多糖羧甲基壳聚糖和N-异丙基丙烯酰胺为原料，以N,N′-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，通过交联反应制得水凝胶后，再负载铂类药物，得到负载铂类药物的水凝胶体系。包括以下步骤：（1）将N-异丙基丙烯酰胺、羧甲基壳聚糖和N,N′-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于双蒸水中，通氮气30min去除氧气后，加入过硫酸铵和N,N,N',N'-四甲基乙二胺密封，4℃下冷藏1h；（2）将步骤（1）的混合物在室温下反应24h，得到聚N-异丙基丙烯酰胺/羧甲基壳聚糖水凝胶；（3）将步骤（2）得到的水凝胶在蒸馏水中浸泡3-5d，每隔8h换一次水，得到纯化水凝胶；（4）将步骤（3）得到的纯化水凝胶预冷冻后，冷冻干燥1-2d，得到长5cm，直径2.5cm的干水凝胶；（5）将步骤（4）得到的干水凝胶放入铂类药物水溶液中浸泡反应48h，取出用蒸馏水冲洗3次，预冷冻后冷冻干燥1-2d，即得负载铂类药物的水凝胶体系。步骤（1）中羧甲基壳聚糖的用量为N-异丙基丙烯酰胺质量的5～15%。步骤（1）中N,N′-亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸铵和N,N,N',N'-四甲基乙二胺的用量分别为N-异丙基丙烯酰胺质量的2%。所述的铂类药物水溶液的浓度为1-2mg/mL。干水凝胶与铂类药物水溶液的质量比为1：35。本专利技术的显著优点在于：本专利技术所述水凝胶体系是含有羧甲基壳聚糖、聚N-异丙基丙烯酰胺和铂类药物的水凝胶。原料廉价易得，制备工艺简单，且制得的水凝胶体系生物相容性好，药物释放长效且可控，外科手术时植入肿瘤部位或任何可能转移的部位，可达到提高局部给药量而不增加毒副作用的目的。附图说明图1是负载铂类药物的水凝胶体系的模型图（1为水凝胶网络，2为铂类药物分子）。图2是水凝胶体系扫描电镜图（羧甲基壳聚糖为N-异丙基丙烯酰胺质量的5%）。图3是顺铂从水凝胶体系中的体外累积释放曲线图（羧甲基壳聚糖为N-异丙基丙烯酰胺质量的5%）。具体实施方式实施例11）将20.0gN-异丙基丙烯酰胺、1.0g羧甲基壳聚糖和0.4gN,N′-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于250mL双蒸水中；2）通氮气30min至1）中溶液去除氧气；3）加入0.4g过硫酸铵和0.4gN,N,N',N'-四甲基乙二胺至2）中溶液后密封，放入4℃冰箱中1h；4）将3）中溶液从冰箱取出，室温反应24h；5）将4）中得到的水凝胶在蒸馏水中浸泡3-5d提纯，每隔8h换一次水；6）将5）中提纯的水凝胶预冷冻，放入冷冻干燥机中干燥1-2d；7）称取5g干燥水凝胶放入105g，1mg/mL的顺铂水溶液浸泡反应48h；8）取出载药水凝胶，用蒸馏水冲洗3次，预冷冻后放入冷冻干燥机中干燥1-2d。实施例21）将20.0gN-异丙基丙烯酰胺、1.0g羧甲基壳聚糖和0.4gN,N′-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于250mL双蒸水中；2）通氮气30min至1）中溶液去除氧气；3）加入0.4g过硫酸铵和0.4gN,N,N',N'-四甲基乙二胺至2）中溶液后密封，放入4℃冰箱中1h；4）将3）中溶液从冰箱取出，室温反应24h；5）将4）中得到的水凝胶在蒸馏水中浸泡3-5d提纯，每隔8h换一次水；6）将5）中提纯的水凝胶预冷冻，放入冷冻干燥机中干燥1-2d；7）称取5g干燥水凝胶放入105g，2mg/mL的顺铂水溶液浸泡反应48h；8）取出载药水凝胶，用蒸馏水冲洗3次，预冷冻后放入冷冻干燥机中干燥1-2d。实施例31）将20.0gN-异丙基丙烯酰胺、1.0g羧甲基壳聚糖和0.4gN,N′-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于250mL双蒸水中；2）通氮气30min至1）中溶液去除氧气；3）加入0.4g过硫酸铵和0.4gN,N,N',N'-四甲基乙二胺至2）中溶液后密封，放入4℃冰箱中1h；4）将3）中溶液从冰箱取出，室温反应24h；5）将4）中得到的水凝胶在蒸馏水中浸泡3-5d提纯，每隔8h换一次水；6）将5）中提纯的水凝胶预冷冻，放入冷冻干燥机中干燥1-2d；7）称取5g干燥水凝胶放入105g，1.5mg/mL的卡铂水溶液浸泡反应48h；8）取出载药水凝胶，用蒸馏水冲洗3次，预冷冻后放入冷冻干燥机中干燥1-2d。实施例41）将10.0gN-异丙基丙烯酰胺、1.5g羧甲基壳聚糖和0.2gN,N′-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于125mL双蒸水中；2）通氮气30min至1）中溶液去除氧气；3）加入0.2g过硫酸铵和0.2gN,N,N',N'-四甲基乙二胺至2）中溶液后密封，放入4℃冰箱中1h；4）本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种负载铂类药物的水凝胶体系，其特征在于：所述的水凝胶体系由羧甲基壳聚糖、聚N‑异丙基丙烯酰胺和铂类药物组成，网孔平均大小为100‑200 µm。

【技术特征摘要】
1.一种负载铂类药物的水凝胶体系的制备方法，其特征在于：所述的水凝胶体系由羧甲基壳聚糖、聚N-异丙基丙烯酰胺和铂类药物组成，网孔平均大小为100-200µm；水凝胶体系中各组分的质量分数为：铂类药物2.2-8.4%、羧甲基壳聚糖4.7-15.3%、聚N-异丙基丙烯酰胺76.3-93.1%，各组分的质量分数之和为100%；所述水凝胶体系的制备方法为：以天然多糖羧甲基壳聚糖和N-异丙基丙烯酰胺为原料，以N,N′-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，通过交联反应制得水凝胶后，再负载铂类药物，得到负载铂类药物的水凝胶体系，具体包括以下步骤：（1）将N-异丙基丙烯酰胺、羧甲基壳聚糖和N,N′-亚甲基双丙烯酰胺在室温条件下溶于双蒸水中，通氮气30min去除氧气后，加入过硫酸铵和N,N,N',N'-四甲基乙二胺密封，4℃下冷藏1h；（2）将步骤（1）的混合物在室温下反应24h，得到聚N-异丙基丙烯酰胺/羧甲基壳聚糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：程翠，夏丹丹，张秀丽，陈立，张其清，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建;35