人类组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂的盐形式制造技术

本发明专利技术提供了N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉基甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐。本发明专利技术还提供了该化合物的特定晶型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人类组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂的盐形式相关申请本申请要求在2012年4月13日提交的美国临时申请号61/624,215的优先权和权益，其全部内容通过引用被全部并入本专利技术。
技术介绍
据估计，在2012年，超过160万人被诊断患有癌症。例如，女性中最常见类型的癌症是乳腺癌，并且这种疾病是导致影响女性的所有癌症的最高死亡率之一的原因。当前对乳腺癌的治疗被限制于完整或部分的乳房切除术、放射治疗或化疗。在2012年，约230000个癌症病例为乳腺癌，其将导致预计40000人死亡。参见Siegel等人，CaCancerJClin2012；62:10–29。一些癌症死亡是由包括白血病、骨髓瘤和淋巴癌的血液癌症引起的。2012年，约80000起癌症病例是淋巴癌，其将导致预计20000人死亡。放射治疗、化疗和手术是癌症治疗的主要方法。然而，这些治疗仅当癌症在早期阶段被检测出时最为有效。一旦癌症达到侵润性/转移性阶段，入侵细胞或转移细胞系可以逃过检测，从而导致复发，其需要高毒性治疗的使用。此时，癌细胞和病人的未受影响的细胞均暴露于高毒性治疗下，其除了其它并发症外，还导致了免疫系统的衰弱。因此，本领域对治疗病人体内的诸如乳腺癌或淋巴癌等癌症的新方法仍有需要。
技术实现思路
因此，本专利技术提供N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐：本专利技术还提供了N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐的具体晶型形式(“晶型A”，或“N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐的晶型A”)。如本文所描述的，在此提供的氢溴酸盐以及晶型A，显示出可被利用以便获得新的药学性质以及可用于原料药和成品药开发中的物理性质。在一个实施方式中，该氢溴酸盐是晶体。在另一个实施方式中，所述氢溴酸盐基本不含杂质。在另一个实施方式中，所述氢溴酸盐是基本不含无定形的N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐的晶体固体。在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包括上文所述的氢溴酸盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。在一个方面，上文所述的氢溴酸盐是使用包括将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺与氢溴酸结合的方法制备的。N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉基甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺的晶型A可以根据X射线粉末衍射谱图确定。相应地，在一个实施方式中，该晶型显示出具有一个或多个特征峰的X射线粉末衍射谱图，其以2-θ角度表示为大约3.9+/-0.3度、大约17.5+/-0.3度和大约22.0+/-0.3度2-θ角。在另一个实施方式中，该晶型显示出具有特征峰的X射线粉末衍射谱图，其以2-θ角度表示为大约3.9+/-0.3度、大约17.5+/-0.3度和大约22.0+/-0.3度2-θ角。在另一个实施方式中，该晶型显示具有特征峰的X射线粉末衍射谱图，其以2-θ角度表示为大约3.9+/-0.3度、10.1+/-0.3度、14.3+/-0.3度、17.5+/-0.3度、18.7+/-0.3度、20.6+/-0.3度、20.9+/-0.3度、21.8+/-0.3度、22.0+/-0.3度、23.3+/-0.3度和23.6+/-0.3度2-θ角。在另一个实施方式中，该晶型显示出与图1基本一致的X射线粉末衍射谱图。在另一个实施方式中，该晶型显示出与表1基本一致的X射线粉末衍射谱图。晶型A还可以根据其差示扫描量热谱图确定。在一个实施方式中，该晶型显示出具有以℃为单位表示的、在255+/-5℃处的特征峰的差示扫描量热谱图。在一个实施方式中，该晶型展现出与图3基本一致的差示扫描量热谱图。在一个方面，晶型A是使用包括将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉基甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺与氢溴酸结合的方法制备的。在另一个方面，本专利技术提供了重结晶晶型A的方法，其包括以下步骤：(a)将晶型A溶解于第一溶剂中，以及(b)加入第二溶剂以便所述晶型重结晶。在一个实施方式中，所述第一溶剂是乙醇，并且所述第二溶剂是MTBE。在另一个实施方式中，该方法包括(a)将晶型A溶解于乙醇中；(b)加热混合物；(c)向混合物中加入MTBE，形成包含所述晶型的沉淀，并滤出该沉淀以使得所述晶型重结晶。在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含晶型A以及药学上可接受的载体或稀释剂。本专利技术还提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的前文所述的氢溴酸盐化合物、晶型A或含有这些化合物中的任何一种的药物组合物。各种癌症都可以被治疗，包括非霍奇金氏淋巴瘤或乳腺癌。在另一个方面，本专利技术还提供了一种在有需要的受试者体内抑制EZH2组蛋白甲基转移酶活性的方法，其包括向所述受试者给予有效量的前文所述的氢溴酸盐化合物、晶型A或含有这些化合物中的任何一种的药物组合物。在另一个方面，本专利技术还提供了一种在体外抑制EZH2组蛋白甲基转移酶活性的方法，其包括给予有效量的前文所述的氢溴酸化合物、晶型A或含有这些化合物中的任何一种的药物组合物。本专利技术还提供了前文所述的氢溴酸化合物、晶型A或含有这些化合物中的任何一种的药物组合物制备用于治疗有需要的受试者的癌症的药物的用途。附图说明图1描述晶型A的X射线粉末衍射谱图(单氢溴酸盐)。图2描述化合物I的二氢溴酸盐的X射线粉末衍射谱图。图3描述晶型A的差示扫描量热热谱图。图4描述晶型A的动态蒸汽吸附，其证明此化合物具有低吸湿性。图5描述晶型A在高温下持续三天的HPLC分析。晶型A在这段时间内产生极少的杂质。图6描述化合物I的钠盐的动态蒸汽吸附，其证明此化合物具有显著的吸湿性。图7描述化合物I的半硫酸盐的动态蒸汽吸附，其证明此化合物具有中等的吸湿性。图8显示化合物I的单氢溴酸盐的差示扫描热量数据，其说明此化合物结晶不良。图9描述合成中间体5的X射线粉末衍射谱图。图10描述晶型B的X射线粉末衍射谱图。图11描述化合物I的单氢溴酸盐的X射线晶体结构。图12-14显示来自化合物I的氢溴酸盐在人淋巴瘤细胞系(humanlymphomacelllinecellline)中的体内研究的结果。图15-16显示化合物I的氢溴酸盐对于淋巴瘤小鼠异种移植模型的抗癌作用。图17描述合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
N‑((4,6‑二甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基)‑5‑(乙基(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑4‑甲基‑4'‑(吗啉基甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑甲酰胺氢溴酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.13 US 61/624,2151.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其是单氢溴酸盐。3.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。4.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其包括使N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺与氢溴酸结合。5.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉基甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺氢溴酸盐的晶型A，其中所述晶型A显示具有多个特征峰的X射线粉末衍射谱图，所述多个特征峰以2-θ角度表示为3.9+/-0.3度、10.1+/-0.3度、14.3+/-0.3度、17.5+/-0.3度、18.7+/-0.3度、20.6+/-0.3度、20.9+/-0.3度、21.8+/-0.3度、22.0+/-0.3度、23.3+/-0.3度和23.6+/-0.3度2-θ角。6.根据权利要求5所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A显示与图1基本一致的X射线粉末衍射图谱。7.根据权利要求5所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A显示具有特征峰的X射线粉末衍射谱图，其以2-θ角度表示为3.9度、10.1度、14.3度、17.5度、18.7度、20.6度、20.9度、21.8度、22.3度、23.3度和23.6度...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文·韦恩·孔茨，黄冠宗，崔贤旭，克里斯汀·桑德斯，史蒂文·马修，阿拉尼·钱达，弗兰克·方，
申请(专利权)人：EPIZYME股份有限公司，卫材研发管理有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US