羟基红花黄色素A钠及其生产方法和制药用途技术

提供一种式I的羟基红花黄色素A钠化合物、其生产方法和制药用途。以天然药材红花为原料，通过提取、转钠盐、分离和纯化，得到纯度达到98.5％以上羟基红花黄色素A钠。羟基红花黄色素A钠在应用于抗血小板聚集、冠心病、心绞痛、急性脑缺血等血液循环障碍疾病的治疗上较羟基红花黄色素A更安全、有效、稳定，并且具有很好的水溶性和人体耐受性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羟基红花黄色素A钠及其生产方法和制药用途
本专利技术涉及一种新化合物，具体地说，提供一种羟基红花黄色素A钠化合物，以及该化合物生产方法和医药用途。属于天然药物化学领域。
技术介绍
中药红花为菊科植物CarthamustinctouiusL.的干燥花，是一种常见的活血化淤中药，可用于冠心病、心绞痛等诸多血液循环障碍疾病的治疗。羟基红花黄色素A(hydroxysaffloryellowA)是具有单查尔酮苷类结构的化合物，是红花药理功效的最有效水溶性部位，可抑制血小板激活因子诱发的血小板聚集与释放，可竞争性地抑制血小板激活因子与血小板受体的结合，是红花黄色素的活血化瘀有效成分。研究表明，它具有多方面的心血管药理作用，可抗凝、促进纤溶、抗血栓形成、改善微循环等。现有技术中已经公开了羟基红花黄色素A及其各种提取、分离和纯化方法，以及羟基红花黄色素A注射液(包括冻干粉针剂)。然而，现有的羟基红花黄色素A产品纯度和稳定性依然存在一定问题。从现有的红花黄色素的纯度上来看，基本都存在10％以上的杂质，且这类杂质的结构性质均都未能定性，存在一定的质量不可控性。从红花药材提取的红花黄色素杂质谱也不能完全保证一致。CN102675379A中公开了一种从红花中提取精制羟基红花黄色素A的方法，并具体公开了从中药红花中经过提取、弱碱性离子交换树脂纯化、中极性大孔吸附树脂纯化和非极性大孔吸附树脂纯化、冷冻干燥五个步骤，得到含量为80％以上的羟基红花黄色素A，转移率20％以上。CN101195647A、CN101215307A、CN1475272A中公开从红花中提取精制羟基红花黄色素A的方法，得到含量高于90％的羟基红花黄色素A。然而，羟基红花黄色素A稳定性不好，导致羟基红花黄色素A制剂长期放置后纯度下降，影响药物疗效，特别是引起对羟基红花黄色素A注射制剂的用药安全性担忧。药物研究的主要内容包括药物的安全性、有效性、稳定性和可控性，四者缺一不可。对已生产并临床使用的红花黄色素注射剂，由于经过了药效学测试、临床评价，羟基红花黄色素A化合物本身的安全性与有效性已经得到证明。但是，由于羟基红花黄色素A的提取工艺以及化合物稳定性因素，从上市的现有的羟基红花黄色素A原料的纯度上来看，基本都存在10％以上的杂质，且这类杂质的结构性质均都未能定性，存在一定的质量不可控性。从红花药材提取的红花黄色素杂质谱也不能完全保证一致。因此，现有的羟基红花黄色素A药品，特别是注射液药品，有效成分的稳定性和纯度仍然是制约或者影响药品安全性、质量可控性改善的主要方面。
技术实现思路
为克服现有技术的缺陷，本专利技术提供一种新的羟基红花黄色素A化合物，具体地说，提供一种羟基红花黄色素A钠的新化合物。该新化合物是由天然药材红花为原料，通过优异的工艺提取、分离和纯化步骤而获得的新化合物。经试验研究表明，该羟基红花黄色素A钠比起羟基红花黄色素A是更安全有效、更稳定可控的单体化合物，将应用于冠心病、心绞痛等诸多血液循环障碍疾病的治疗上。本专利技术技术方案分别如下：本专利技术提供了一种式(I)所示的羟基红花黄色素A钠：分子式：C27H31O16Na本专利技术的另一目的，还提供了式(I)的羟基红花黄色素A钠的制备方法，其特征在于包括由下式(II)的羟基红花黄色素A制得式(I)的羟基红花黄色素A钠的步骤。优选地，上述所述的制备方法，其中式(II)的羟基红花黄色素A通过如下方法制得式(I)的羟基红花黄色素A钠：式(II)的羟基红花黄色素A通过钠离子交换树脂柱制得式(I)的羟基红花黄色素A钠，或者式(II)的羟基红花黄色素A与钠盐反应制得式(I)的羟基红花黄色素A钠，其中所述的钠盐选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或者两种以上。优选地，上述所述的制备方法，其中所述的钠离子交换树脂是用001*7钠离子交换树脂或大孔HB-8钠离子交换树脂。这两种树脂均有市售产品，例如可购自上海华震科技有限公司。作为一具体实施方案，上述所述的制备方法，其特征在于以红花药材为原料，经过包括如下的提取、转钠盐、分离和纯化的步骤，制得式(I)的羟基红花黄色素A钠：(1)提取：红花药材用水进行提取；(2)转钠盐：步骤(1)得到的红花提取液通过钠离子交换树脂柱，红花黄色素生成了式(I)的羟基红花黄色素A钠；(3)分离：将步骤(2)收集到的含式(I)的羟基红花黄色素A钠的洗脱液通过大孔吸附树脂柱分离，得到式(I)羟基红花黄色素A钠的粗品；(4)纯化：将步骤(3)得到的式(I)羟基红花黄色素A钠的粗品用葡聚糖凝胶柱层析分离，再用超滤膜进行超滤，制得式(I)的羟基红花黄色素A钠的精品。优选地，上述所述的制备方法，其中所述步骤(1)为红花用10～30倍重量的水在50～100℃下提取2～3次，每次0.5～24小时，收集提取液冷却后即得。优选地，上述所述的制备方法，其中所述步骤(2)为将步骤(1)制得的提取液过钠离子交换树脂柱，所述的钠离子交换树脂为001*7钠离子交换树脂或大孔HB-8钠离子交换树脂，收集含式(I)的羟基红花黄色素A钠的洗脱液。优选地，上述所述的制备方法，其中所述步骤(3)为将步骤(2)得到含式(I)的羟基红花黄色素A钠的洗脱液用大孔吸附树脂HZ801柱分离，以水为洗脱剂，收集洗脱液，得式(I)的羟基红花黄色素A钠粗品。优选地，上述所述的制备方法，其中所述步骤(4)为将步骤(3)得到的羟基红花黄色素A钠的粗品用SephadexLH-20葡聚糖凝胶柱层析分离，用纯水为洗脱剂，收集含式(I)的羟基红花黄色素A钠洗脱液，减压浓缩得浓缩液，再用截留分子量8000-10000道尔顿的超滤膜进行超滤得到超滤液，经冷冻干燥，制得式(I)的羟基红花黄色素A钠的精品。作为另一具体实施方式，上述所述的制备方法，其特征在于以红花药材为原料，经过包括如下的提取、分离、纯化、酸化和转钠盐的步骤，制得式(I)的羟基红花黄色素A钠：(1)提取：红花药材用水进行提取，得到红花提取液；(2)分离：将步骤(1)得到的红花提取液通过大孔吸附树脂柱分离，得到红花黄色素粗品；(3)纯化：将步骤(2)得到的红花黄色素粗品用葡聚糖凝胶柱层析分离，再用超滤膜进行超滤，冻干后得到红花黄色素精品；(4)酸化：将步骤(3)得到的红花黄色素精品加水，加酸(优选为盐酸)调pH值为1.5-2.5，收集所析出的淡黄色固体，得到式(II)的羟基红花黄色素A；(5)转钠盐：将步骤(4)得到的式(II)的羟基红花黄色素A，加水后用0.1mol/L～10mol/L氢氧化钠或者碳酸钠或者碳酸氢钠(优选氢氧化钠)溶液调pH至4-7，式(II)的羟基红花黄色素A生成式(I)的羟基红花黄色素A钠，反应产物用超滤膜进行超滤，滤液冻干，得到式(I)的羟基红花黄色素A钠的精制品。优选地，上述所述的制备方法，其中所述的大孔吸附树脂是用HZ801型大孔吸附树脂。优选地，上述所述的制备方法，其中所述的葡聚糖凝胶柱层析是用SephadexLH-20葡聚糖凝胶柱层析分离，用纯水为洗脱剂；所述的超滤是用截留分子量8000-10000道尔顿的超滤膜进行超滤。红花药材水提取液主要包含红花黄色素化学成分。本专利技术令人意外地发现，红花药材水提取液通过钠离子交换树脂柱(如001*7钠离子交换树脂或大孔HB-8钠离子交换树脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.07 CN 201310048476.81.一种制备式(I)的羟基红花黄色素A钠的方法，其特征在于包括由下式(II)的羟基红花黄色素A制得式(I)的羟基红花黄色素A钠的步骤，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)的羟基红花黄色素A通过如下方法制得式(I)的羟基红花黄色素A钠：式(II)的羟基红花黄色素A与钠盐反应制得式(I)的羟基红花黄色素A钠，其中所述的钠盐选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或者两种以上。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于以红花药材为原料，经过包括如下的提取、分离、纯化、酸化和转钠盐的步骤，制得式(I)的羟基红花黄色素A钠：(1)提取：红花药材用水进行提取，得到红花提取液；(2)分离：将步骤(1)得到的红花提取液通过大孔吸附树脂柱分离，得到红花黄色素粗品；(3)纯化：将步骤(2)得到的红花黄色素粗品用葡聚糖凝胶柱层析分离，再用超滤膜进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶凤起，蔡犇，卢敏，陈勇灵，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33