本发明专利技术公开了一种帕瑞昔布钠杂质 N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成方法，属于化学制药技术领域，以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应和水解反应得到帕瑞昔布钠杂质，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明专利技术提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率95%±5%，HPLC纯度≥98%。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质E N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成方法。
技术介绍
手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，他们除了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致周围性痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周前列腺素合成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。帕瑞昔布钠化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治疗，具有理想的水溶性理化性质。杂质E N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸为帕瑞昔布钠合成过程中磺化反应后水解产生，可能残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量，其结构式如(Ⅰ)所示。经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种帕瑞昔布钠杂质E的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种帕瑞昔布钠杂质E N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成方法，该合成方法具有操作简单、原料便宜易得，收率高、 纯度高的优点。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种帕瑞昔布钠杂质E的合成方法，所述杂质E为N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸，合成路线如下：具体制备方法包括以下步骤：S1.磺化反应：将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、二氯甲烷、氯磺酸加到反应瓶中，40～50℃回流反应4～8h，反应液经后处理得中间体Ⅰ；S2.水解反应：将上述所得中间体Ⅰ加入反应瓶中，再加入水和乙腈，85～95℃回流反应12～20h，减压浓缩得帕瑞昔布钠杂质E。进一步地，步骤S1中所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、二氯甲烷和氯磺酸的重量比为1:3～6:2～5。进一步地，步骤S2中所述中间体Ⅰ、水与乙腈的重量比为1:2～5:2～5。进一步地，步骤S1中所述后处理方法为：反应完毕后将反应液滴加至水中，用二氯甲烷萃取，有机相经浓缩后加入乙酸乙酯析晶1.5～2.5h，所得晶体为中间体Ⅰ。进一步地，步骤S2中所述减压浓缩的压强≤-0.07MPa。本专利技术具有以下优点:本专利技术以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应和水解反应得到帕瑞昔布钠杂质E，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质E可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质E标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质E的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本专利技术提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率95％±5％，HPLC纯度≥98％。附图说明图1为帕瑞昔布钠杂质E纯度检测HPLC图谱；图2为帕瑞昔布钠杂质E质谱图；图3为帕瑞昔布钠杂质E核磁共振氢谱图。具体实施方式下面结合附图及实施例对本专利技术做进一步的描述，本专利技术的保护范围不局限于以下所述。实施例1：帕瑞昔布钠杂质E N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成将3g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，9g二氯甲烷，6g氯磺酸加入反应瓶中，40℃回流反应4小时，将反应液滴加至50g水中，12g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入3g乙酸乙酯，12g石油醚析晶1.5小时，过滤得3.24g中间体I，收率76.1％。将2g中间体I，加至反应瓶中，加入4g水，4g乙腈，85℃回流反应12h，减压至-0.07MPa浓缩得白色固体1.78g，收率94.2％。帕瑞昔布钠杂质E纯度检测HPLC图谱如图1所示，纯度为99.0％。；帕瑞昔布钠杂质E质谱图如图2所示，MS:316(M+1)；帕瑞昔布钠杂质E核磁共振氢谱如图3所示。H谱重水交换后显示化学位移化学位移δ(7.192-7.655)共9个氢为苯环上的氢，化学位移δ(2.451-2.529)单峰，共三个氢，此氢为甲基氢。检测结果与帕瑞昔布钠杂质E结构相符。实施例2：帕瑞昔布钠杂质E N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成将3g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，18g二氯甲烷，15g氯磺酸加入反应瓶中，50℃回流反应8小时，将反应液滴加至50g水中，12g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入3g乙酸乙酯，12g石油醚析晶2.5小时，过滤得3.17g中间体I，收率74.5％。将2g中间体I，加至反应瓶中，加入10g水，10g乙腈，95℃回流反应20h，减压至-0.08MPa浓缩得白色固体1.82g，收率96.3％，HPLC纯度98.7％。实施例3：帕瑞昔布钠杂质E N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成将5g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，20g二氯甲烷，20g氯磺酸加入反应瓶中，42℃回流反应6小时，将反应液滴加至85g水中，20g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入5g乙酸乙酯，20g石油醚析晶2小时，过滤得5.80g中间体I，收率81.7％。将5g中间体I，加至反应瓶中，加入15g水，15g乙腈，90℃回流反应16h，减压至-0.10MPa浓缩得白色固体4.45g，收率94.2％，HPLC纯度98.8％。实施例4：帕瑞昔布钠杂质E N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸的合成将5g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，26g二氯甲烷，25g氯磺酸加入反应瓶中，47℃回流反应5小时，将反应液滴加至85g水中，20g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入5g乙酸乙酯，20g石油醚析晶1.8小时，过滤得5.54g中间体I，收率78.1％。将5g中间体I，加至反应瓶中，加入20g水，15g乙腈，93℃回流反应18h，减压至-0.09MPa 浓缩得白色固体4.57g，收率96.8％，HPLC纯度99.2％。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，所述杂质为N‑[4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯基]磺酸，其特征在于，合成路线如下：具体制备方法包括以下步骤：S1.磺化反应：将5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑、二氯甲烷、氯磺酸加到反应瓶中，40～50℃回流反应4～8h，反应液经后处理得中间体Ⅰ；S2.水解反应：将上述所得中间体Ⅰ加入反应瓶中，再加入水和乙腈，85～95℃回流反应12～20h，减压浓缩得帕瑞昔布钠杂质。
【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，所述杂质为N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酸，其特征在于，合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
S1.磺化反应：将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、二氯甲烷、氯磺酸加到反应瓶中，40～50℃回流反应4～8h，反应液经后处理得中间体Ⅰ；
S2.水解反应：将上述所得中间体Ⅰ加入反应瓶中，再加入水和乙腈，85～95℃回流反应12～20h，减压浓缩得帕瑞昔布钠杂质。
2.如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述5-甲基-3,...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋明勇，刘芍利，叶丁，林蓉莹，
申请(专利权)人：成都克莱蒙医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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