含有咖啡酸酯和灯盏花乙素的药用组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种含有咖啡酸酯和灯盏花乙素的药用组合物，该组合物为注射用组合物，该组合物按照重量计含有咖啡酸酯45-95％、灯盏花乙素5-25％；本发明专利技术还提供了该组合物在制备治疗心脑血管疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有特殊工艺制得的注射用组合物的配方及制备工艺和应用。
技术介绍
缺血性心脑血管疾病如中风、冠心病是人类死亡的主要原因，急性发作致死率极高，存活者多会不同程度留下偏瘫、失语、口眼歪斜、视力模糊或者频发心绞痛、心律失常，降低生活质量，给病人及家属带来沉重的身心和经济负担。据统计，我国约有4000万患者，随着人口老龄化发展，发病人群还在快速增长，每年新发病人数高达450万。开发此类预防治疗药物是世界新药研究的热点。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化。多靶点逆转或改善这些变化，提高综合治疗效是药物治疗的重要目标。病毒性肝炎也是一种严重危害人类健康的传染性疾病，其流行范围之光、发病率之高、传染性之强是其它疾病所不能比拟的，目前尚缺乏真正有效的治疗药物。植物药化学组成具多样性特征，结构各异的有效成分通过作用于不同靶点或病理环节联合奏效，常发挥明显的协同效应。从历史悠久的中草药或民族药开发新药有其独特优势。本专利技术的目的即是通过对云南苗族植物药灯盏细辛(灯盏花)(Erigeron breviscapus(Vant.)Hand.–Mazz)的研究为上述疾病的预防和治疗提供一种成分明确、质量可控、安全有效的药用组合物及其制剂。灯盏花为菊科飞蓬属草本植物，主要分布于云南省，民间广泛用于治疗中风后遗症、风湿病、胸痹等症，取得了较好效果。早在1976年云南学者即开始对灯盏花的化学成分进行研究，分离鉴定了灯盏花乙素(即野黄芩苷，scutellarin)、焦袂康酸、飞蓬甙等成分，其中灯盏花乙素经药理筛选被证明是治疗中风的有效成分，在此基础上研制成功以灯盏花素为原料(黄酮类有效部位，主成分为野黄芩甙)约占90％的药品“灯盏花素片”，后来一些厂家又开发了“灯盏花素注射液”和“注射用灯盏花素”。与灯盏花素相关的专利有CN1053609、CN10595934、CN1133180、CN1252277、CN1228959、CN1191730、CN1187356等，涉 灯盏花素原料提取及口服、注射制剂的制备工艺。但，对灯盏花化学成分的认识还远未充分。目前，我国已有该品种的小容量注射剂在生产，生产厂家很少，主要是受制于原料及制剂工艺的不完善，经常出现例如制剂不稳定，有关物质超标、不符合注射制剂的相关要求等一系列的问题。
技术实现思路
本专利技术目的是寻找一种合理有效的咖啡酸酯和灯盏花乙素的注射剂配方及工艺以克服现有的该制剂存在的问题，期望生产一种质量稳定可控的小容量注射用制剂，尤其是水针剂型。本专利技术的配方的有效成分由咖啡酸酯和灯盏花乙素组成。本专利技术提供了一种含有咖啡酸酯和灯盏花乙素的药用组合物，该组合物中含有的咖啡酸酯和灯盏花乙素的重量比为1.2:1～19:1；以10ml的注射液为计量单位，其中干物质含量为115-145mg，在这些干物质中(即10ml注射液含有的干物质)，咖啡酸酯为8-18.5mg，灯盏花甲素为0.2-1.5mg，灯盏花乙素4-6mg，总黄酮4.2-7.5mg；该咖啡酸酯中的二咖啡酸酯含量为7.0-15mg。本专利技术上述的药用组合物，其中，该组合物含有咖啡酸酯和灯盏花乙素的重量比为1.2:1～5.5:1。进一步地，本专利技术提供了一种含有咖啡酸酯和灯盏花乙素的药用组合物，其中咖啡酸酯中的二咖啡酸酯包括3,4-O-二咖啡酰奎宁酸，3,5-O-二咖啡酰奎宁酸，4,5-O二-咖啡酰奎宁酸，飞蓬酯乙及灯盏细辛酯。上述药用组合物，该组合物以10ml注射液为计量单位，其中干物质含量为115-145mg，总咖啡酸酯和灯盏花甲素的干物质含量为8.2-20.0mg；二咖啡酸酯含量为7.2-14.0mg；其中，该二咖啡酸酯中的3,4-O-二咖啡酰奎宁酸含量为1.4-2.3mg，3,5-O-二咖啡酰奎宁酸0.8-1.4mg，4,5-O二-咖啡酰奎宁酸1.5-2.6mg，飞蓬酯乙1-2.6mg，灯盏细辛酯2.2-5.1mg。本专利技术的含有灯盏花乙素和咖啡酰奎宁酸注射用组合物制剂，解决了业内存在多年的由于灯盏细辛中有效成分不稳定而导致的制剂澄明度等一系列问题，尤其解决了由于单咖啡酸酯附近的杂质导致的澄明度低以及制剂颜色深等问题，在组合物中去除了水溶性杂质时也去除了焦袂康酸，达到更精准地除去杂质的目的。本专利技术上述的药用组合物具有如下的指纹图谱：色谱条件为：色谱柱是十八烷基硅烷为填料，采用梯度洗脱的方式，梯度洗脱程序如下：0分钟时，5％流动性A,92％流动相B,3％流动相C；15分钟时，15％流动性A,73.5％流动相B,11.5％流动相C；45分钟时，15％流动性A,73.5％流动相B,11.5％流动相C；55分钟时，0％流动性A,55％流动相B,45％流动相C；65分钟时，0％流动性A,15％流动相B,85％流动相C；65.1分钟时，5％流动性A,92％流动相B，3％流动相C；80分钟时，5％流动性A,92％流动相B,3％流动相C；其中，流动相A为甲醇，流动相B为含0.5％的甲酸水溶液，C为乙腈溶液， 检测条件为：流速1.0mL/min，检测波长335nm，柱温30℃；在上述条件下，得到该药用组合物的指纹图谱，该指纹图谱的特征在于：所述组合物的有效成分具有如下保留时间：灯盏花乙素27.5-29.5min，3,4-O-二咖啡酰奎宁酸30.0-32.0min，3,5-O-二咖啡酰奎宁酸32.0-34.0min，飞蓬酯乙37.5-40.5min，灯盏花甲素42.5-46.0min，4,5-O-二咖啡酰奎宁酸44.5-48.0min，灯盏细辛酯48.0-51.5min。具体地说，本专利技术的上述药用组合物具有如图1所示的指纹图谱。本专利技术还提供了上述的药用组合物的制备方法，该方法为：取灯盏细辛，加水煎煮至少二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏；取清膏调节pH直至溶解，滤过，滤液加硫酸或盐酸溶液调节pH 1～5，滤过，得滤液和沉淀；取沉淀，控制pH值反复多次溶解、沉淀以除去杂质，得到干膏粉为灯盏花乙素，控制灯盏花乙素的纯度50-95％；取滤液，过聚酰胺柱，用水洗脱，弃去水洗脱液，再用20％-90％浓度乙醇梯度洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩成清膏，用水溶解性≤80g/L(20℃)有机溶剂萃取，收集有机溶剂提取液，回收有机溶剂，得到的清膏为咖啡酸酯；上述灯盏花乙素与咖啡酸酯浸膏加入注射用水，调节pH 7～9，滤过，滤液备用；另取氯化钠加注射用水煮沸滤过，与上述备用滤液合并，再加注射用水，滤过，灌封，灭菌，即得所述的组合物。在本专利技术优选实施例中，该方法优选为：取灯盏细辛，加水煎煮至少二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至75℃下相对密度为1.15-1.25的清膏；取清膏加水稀释，调节pH 7.5～9，滤过，滤液加硫酸或盐酸溶液调节pH 2～3，滤过，得滤液和沉淀；取沉淀，用水溶解，加碱溶液调节pH 5～6，滤过，滤液加硫酸溶液调节p本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有咖啡酸酯和灯盏花乙素的药用组合物，该组合物为注射用组合物，该组合物中含有的咖啡酸酯和灯盏花乙素的重量比为1.2:1～19:1；以10ml的注射液为计量单位，其中干物质含量为115‑145mg，在这些干物质中，咖啡酸酯为8‑18.5mg，灯盏花甲素为0.2‑1.5mg，灯盏花乙素4‑6mg，总黄酮4.2‑7.5mg；该咖啡酸酯中的二咖啡酸酯含量为7.0‑15mg。

【技术特征摘要】
2014.04.21 CN 20141016066591.一种含有咖啡酸酯和灯盏花乙素的药用组合物，该组合物为注射用组合物，该组合物
中含有的咖啡酸酯和灯盏花乙素的重量比为1.2:1～19:1；以10ml的注射液为计量单位，其中
干物质含量为115-145mg，在这些干物质中，咖啡酸酯为8-18.5mg，灯盏花甲素为0.2-1.5mg，
灯盏花乙素4-6mg，总黄酮4.2-7.5mg；该咖啡酸酯中的二咖啡酸酯含量为7.0-15mg。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其中，该组合物含有咖啡酸酯和灯盏花乙素的重量
比为1.2:1～5.5:1。
3.如权利要求1或2所述的药用组合物，该组合物以10ml注射液为计量单位，其中干
物质含量为115-145mg，总咖啡酸酯和灯盏花甲素的干物质含量为8.2-20.0mg；二咖啡酸酯
含量为7.2-14.0mg；其中，该二咖啡酸酯中的3,4-O-二咖啡酰奎宁酸含量为1.4-2.3mg，3,5-O-
二咖啡酰奎宁酸0.8-1.4mg，4,5-O二-咖啡酰奎宁酸1.5-2.6mg，飞蓬酯乙1-2.6mg，灯盏细辛
酯2.2-5.1mg。
4.如权利要求3所述的药用组合物，该组合物具有如下的指纹图谱：
色谱柱为十八烷基硅烷为填料，采用梯度洗脱的方式，梯度洗脱程序如下，
0分钟时，5％流动性A,92％流动相B,3％流动相C；
15分钟时，15％流动性A,73.5％流动相B,11.5％流动相C；
45分钟时，15％流动性A,73.5％流动相B,11.5％流动相C；
55分钟时，0％流动性A,55％流动相B,45％流动相C；
65分钟时，0％流动性A,15％流动相B,85％流动相C；
65.1分钟时，5％流动性A,92％流动相B，3％流动相C；
80分钟时，5％流动性A,92％流动相B,3％流动相C；
其中，流动相A为甲醇，流动相B为含0.5％的甲酸水溶液，C为乙腈溶液，
在流速1.0mL/min，检测波长335nm，柱温30℃的检测条件下，得到该药用组合物的指
纹图谱，其中，上述组合物的有效成分具有如下保留时间，灯盏花乙素27.5-29.5min，3,4-O-
二咖啡酰奎宁酸30.0-32.0min，3,5-O-二咖啡酰奎宁酸32.0-34.0min，飞蓬酯乙37.5-40.5min，
灯盏花甲素42.5-46.0min，4,5-O-二咖啡酰奎宁酸44.5-48.0min，灯盏细辛酯48.0-51.5min。
5.如权利要求4所述的药用组合物，该组合物具有如图1所示的指纹图谱。
6.权利要求1所述的药用组合物的制备方法，其中，该方法为：
取灯盏细辛，加水煎煮至少二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏；取清膏调节pH
直至溶解，滤过，滤液加硫酸或盐酸溶液调节pH 1～5，滤过，得滤液和沉淀；
取沉淀，控制pH值反复多次溶解、沉淀以除去杂质，得到干膏粉为灯盏花乙素，控制
灯盏花乙素的纯度50-95％；
取滤液，过聚酰胺柱，用水洗脱，弃去水洗脱液，再用20％-90％浓度乙醇梯度洗脱，收
集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩成清膏，用水溶解性≤80g/L(20℃)有机溶剂萃取，收集有
机溶剂提取液，回收有机溶剂，得到的清膏为咖啡酸酯；
上述灯盏花乙素与咖啡酸酯浸膏加入注射用水，调节pH 7～9，滤过，滤液备用；另取
氯化钠加注射用水煮沸滤过，与上述备用滤液合并，再加注射用水，滤过，灌封，灭菌，即
得所述的组合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，该方法为：
取灯盏细辛，加水煎煮至少二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至75℃下相对密度为1.15-1.25
的清膏；取清膏加水稀释，调节pH 7.5～9，滤过，滤液加硫酸或盐酸溶液调节pH 2～3，滤
过，得滤液和沉淀；
取沉淀，用水溶解，加碱溶液调节pH 5～6，滤过，滤液加硫酸溶液调节pH小于3，滤
过，沉淀用浓度90％～95％的乙醇洗涤，再用60-70％乙醇溶解，加氢氧化钠溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜江，林炎海，林艳和，
申请(专利权)人：林艳和，
类型：发明
国别省市：云南;53