一种孟鲁司特钠中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，属于医药化学合成领域。该方法是化合物Ⅰ在碱性试剂的作用下与卤代硅烷反应，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与格式试剂反应，得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ在酸作用下进行反应，得到化合物Ⅳ。本发明专利技术以(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯甲酸甲酯为原料合成孟鲁司特钠中间体，不仅生产工艺简便，而且产品收率高，纯度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠中间体的合成方法。
技术介绍
哮喘病是一种常见病，它表现为反复发作，经久不愈，是一种慢性病。有的哮喘病人从青少年起病，进入老年后仍然经常发作，所以有“内科不治喘”的说法。孟鲁司特钠是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状。化合物Ⅳ为制备孟鲁司特钠的重要中间体，其中文名称为(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯丙醇；化学结构式为：在WO2008035086，US2005245569，WO2012123506等文献中公开报道了几种制备孟鲁司特钠中间体的方法。其中，WO2008035086公开文献中报道了以(S)-1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]甲酸甲酯为原料制备孟鲁司特钠中间体的合成方法，其制备路线如下：该法在步骤1将酯基转变成叔醇基团时，转化率较低；且步骤2偶联反应使用了钯催化剂，工业成本较高，因此该法不适合工业化生产。另外，US2005245569和WO2012123506公开报道了一种以(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯甲酸甲酯为原料，制备孟鲁司特钠中间体的合成方法，其制备路线如下：该方法采用乙酰硫基取代羟基，其中，步骤3将酯基转化成叔醇时，一方面需要使用三氯化铈作催化剂提高产率，另一方面该催化剂会使两分子中间体结合生成醚，降低产品的收率和纯度；且步骤4将乙酰硫基转化为巯基时难度较大，收率也不高，增加了工艺的长度和复杂度。因此，该法同样不适合工业化生产。
技术实现思路
本发眀是针对上述问题提供了一种全新的孟鲁司特钠中间体的合成方法。该合成方法不仅提高了产品的纯度，降低工艺成本，同时反应条件温和，操作简便，产品转化率高，有益于工业化大规模生产。本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，该方法的合成路线如下：其中，RX为卤代硅烷；优选RX为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；最优选RX为三甲基氯硅烷。该方法包括如下步骤：第一步反应中，化合物Ⅰ在碱性试剂的作用下与卤代硅烷反应，得到化合物Ⅱ。第一步反应中，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；优选反应溶剂为四氢呋喃，碱性试剂选自N-甲基吗啉、K2CO3、Et3N、吡啶和4-DMAP中的至少一种；优选碱性试剂为N-甲基吗啉，反应温度为-20～50℃；优选反应温度为-10～35℃，化合物Ⅰ：碱性试剂：卤代硅烷的摩尔比为1：1～2：1～2；优选化合物Ⅰ：卤代硅烷：碱性试剂的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2。一种合成化合物Ⅱ的过程为：将卤代硅烷缓慢加入到化合物Ⅰ和碱性试剂的混合液中反应得到化合物Ⅱ。一种优选的合成化合物Ⅱ的过程为：在反应体系中充入氮气或者惰性气体作为保护气体，并在温度为-20～0℃条件下将卤代硅烷缓慢加入到化合物Ⅰ与碱性试剂的混合液中，加入完毕后在温度为-10～50℃条件下反应，得到化合物Ⅱ。第二步反应中，化合物Ⅱ与格式试剂甲基氯化镁反应，得到化合物Ⅱ。第二步反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的至少一种；优选反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为-30～30℃；优选反应温度为-15～30℃，化合物Ⅱ、甲基氯化镁的摩尔比为1：3～10；优选化合物Ⅱ、甲基氯化镁的摩尔比为1：5～6。一种合成化合物Ⅲ的过程为：将化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，充入氮气或者惰性气体作为保护气体，并在温度为-30～0℃条件下将格氏试剂缓慢加入到化合物Ⅱ的体系中，加入完毕后在温度为-10～30℃条件下反应，得到化合物Ⅲ。第三步反应为化合物Ⅲ与在酸作用下进行反应，得到化合物Ⅳ。第三步反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、丙酮、吡啶和水中的至少一种，优选反应溶剂为甲醇与水的混合溶剂；酸选自甲磺酸、三氟乙酸、盐酸或氢氟酸，优选酸为甲磺酸；反应温度为-30～50℃，优选反应温度为-20～30℃。一种合成化合物Ⅳ的具体过程为：在反应体系中充入氮气或者惰性气体，在温度为-30～0℃条件下，将酸缓慢加入到化合物Ⅲ中，加入完毕后在0～50℃条件进行反应，得到化合物Ⅳ。本专利技术的有益效果：本专利技术以(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯甲酸甲酯为原料合成孟鲁司特钠中间体。本专利技术通过使用硅烷基保护的化合物与格式试剂反应，无需使用催化剂，不仅生产成本较低，而且产品收率和纯度均较高。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于此：实施例1化合物Ⅱ的制备：在500ml反应瓶中将化合物Ⅰ(10g，21.84mmol)溶于THF(100ml)中，加入N-甲基吗啉(3.31g，32.76mmol)，氮气保护下，将体系冷却至-10～-5℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷(3.08g，28.39mmol)，保持滴加过程中温度不超过-5℃，滴加完毕后，搅拌15min，缓慢升温至30～35℃搅拌0.5h，然后室温搅拌5h。气相检测原料完全反应。加入甲苯250mL稀释后，冷却至0～5℃，加入水(100ml)，控制温度低于10℃，搅拌15min，分液，有机相中加入1mol/L HCl(50ml)洗涤，分液，有机相干燥浓缩，得到化合物Ⅱ11.23g，收率97％。化合物Ⅲ的制备：在250ml反应瓶中将化合物Ⅱ(10g，18.86mmol)溶于无水THF(100ml)中，氮气保护下，搅拌15min，并降温至-10℃，滴加甲基氯化镁(7.05g，94.32mmol)的四氢呋喃溶液(30ml)，约30min滴加完毕后，控制温度-5～5℃反应6h。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入预冷的水(50ml)，搅拌20min，加入甲苯(100ml)萃取，分液，水相用甲苯(50ml*3)萃取，合并有机相，有机相干燥浓缩，得到化合物Ⅲ9.5g，收率95％。化合物Ⅳ的制备：向250ml反应瓶中加入化合物Ⅲ(10g，18.86mmol)，加入甲醇(100ml)搅拌溶解，氮气保护，降温至-20℃，滴加20％甲磺酸溶液(20ml)，随后缓慢升至室温，反应3h。TLC点板监测，原料完全反应。加入饱和NaHCO3溶液(20ml)淬灭反应，加入水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，其特征在于：其中，RX为卤代硅烷。

【技术特征摘要】
1.一种孟鲁司特钠中间体的合成方法，其特征在于：
其中，RX为卤代硅烷。
2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠中间体的合成方法，其特征在于：RX为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或三异丙基氯硅烷。
3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠中间体的合成方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
第一步反应，化合物Ⅰ在碱性试剂的作用下与卤代硅烷反应，得到化合物Ⅱ；
第二步反应，化合物Ⅱ与格式试剂反应，得到化合物Ⅲ；
第三步反应，化合物Ⅲ与在酸作用下进行反应，得到化合物Ⅳ。
4.根据权利要求3所述的孟鲁司特钠中间体的合成方法，其特征在于：第一...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈本顺，周长岳，邱磊，戴娟，
申请(专利权)人：江苏欧信医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32