一种低成本的氯吡格雷游离碱的简捷制备方法技术

本发明专利技术涉及一种低成本的氯吡格雷游离碱的简捷制备方法。该方法是以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯为起始原料，于一锅内依次和丙烯酸甲酯进行N,N-二取代反应、固体甲醇钠分子内缩合反应、1,2-二卤代乙酸乙酯取代反应、氢硫酸盐巯基化反应、硫酸脱羧环化得到氯吡格雷游离碱。本发明专利技术采用一锅法制备氯吡格雷游离碱，不使用噻吩乙醇或其它噻吩衍生物等昂贵原料，原料价廉易得，反应流程简便，工艺安全环保，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

【技术保护点】
一种氯吡格雷游离碱的制备方法，包括如下步骤：(1)使(S)‑邻氯苯甘氨酸甲酯于溶剂中，在催化剂存在下和丙烯酸甲酯进行N,N‑二取代反应，得(S)‑N,N‑二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(Ⅱ)；所述催化剂为哌啶、吗啉、吡啶或三正丁胺；(2)使(S)‑N,N‑二(甲氧羰基乙基)邻氯苯甘酸甲酯(Ⅱ)在固体甲醇钠存在下，于温度‑20～30℃条件下进行分子内缩合反应，固体甲醇钠和(S)‑邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为(1.0‑2.0):1，得(S)‑2‑(3‑甲氧羰基‑4‑氧代)哌啶基‑2‑邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅲ)；(3)使(S)‑2‑(3‑甲氧羰基‑4‑氧代)哌啶基‑2‑邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅲ)和1,2‑二卤代乙酸乙酯进行取代反应，反应温度0～50℃，生成(S)‑2‑[3‑甲氧羰基‑3‑(2‑卤代‑2‑乙酰氧基乙基)‑4‑氧代]哌啶基‑2‑邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅳ)；式Ⅳ中，X＝Cl或Br；所述1,2‑二卤代乙酸乙酯为1,2‑二氯代乙酸乙酯或1,2‑二溴代乙酸乙酯；(4)(S)‑2‑[3‑甲氧羰基‑3‑(2‑卤代‑2‑乙酰氧基乙基)‑4‑氧代]哌啶基‑2‑邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅳ)和氢硫酸盐巯基化反应，反应温度为0～50℃，生成(S)‑2‑[3‑甲氧羰基‑3‑(2‑巯基‑2‑乙酰氧基乙基)‑4‑氧代]哌啶基‑2‑邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ)；所述氢硫酸盐为硫氢化钠、硫氢化钾之一，或它们的含水结晶物；(5)(S)‑2‑[3‑甲氧羰基‑3‑(2‑巯基‑2‑乙酰氧基乙基)‑4‑氧代]哌啶基‑2‑邻氯苯基乙酸甲酯(Ⅴ)在pH值1‑5酸性条件下，加热至30～70℃进行脱羧、成环反应，得到氯吡格雷游离碱(Ⅰ)：以上步骤(1)‑(5)一锅法完成。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，汤安于，鞠立柱，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37