靛玉红的奈米粒子、其衍生物以及制造和使用所述奈米粒子的方法技术

本揭露内容提供靛玉红的奈米粒子以及制造和使用这些粒子于癌症、神经退化性疾病和发炎性疾病的治疗的方法。所述奈米粒子的有效平均粒子尺寸为小于2000奈米。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靛玉红的奈米粒子、其衍生物以及制造和使用所述奈米粒子的方法本申请案主张2012年6月21日提交的美国第61/662,469号临时专利申请案的优先权，且是以参考方式全文并入本文中。技艺
技术介绍
靛玉红(Indirubin)是萃取自木蓝植物(indigoplant)。靛玉红为用于治疗慢性骨髓性白血病(chronicmyelogenousleukemia，CML)的传统中草药配方当归龙荟丸(DangGuiLongHuiWan)的成分。在亚洲，其亦被用作为干癣的全身性治疗。靛玉红的体外和动物试验已指出靛玉红的抗发炎、抗肿瘤和神经保护功效。近来，研究人员发现靛玉红不仅阻断胶质母细胞瘤(glioblastoma)细胞的迁移，避免其扩散至脑部其他区域，而且阻断内皮细胞的迁移动以避免其形成肿瘤生长所需的新血管。胶质母细胞瘤每年约出现在18,500个美国人上，并造成其中接近13,000人死亡。多形性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme)为恶性中最常见且最致命的形式，确诊后有15个月的平均存活时间。靛玉红亦抑制肿瘤细胞中的周期蛋白依赖型激酶。靛玉红的衍生物显示阿德力霉素(adriamycin)的增强的细胞毒性效果。靛玉红对头部和颈部癌症患者的小型临床研究发现自辐射治疗所致的粘膜损伤减少。甲异靛(meisoindigo)为一种靛玉红的代谢物，亦已显示具有相似的性质。长期使用靛玉红于CML的治疗随之而来的正面效果已被报导。发现暗示靛玉红同时地以肿瘤入侵和血管生成为标靶，并显示靛玉红家族的药物可改善胶质母细胞瘤的存活率。然而，靛玉红具有差的水性溶解度和差的渗透性，此限制了其生体可用率、药效和递输。因此，本技艺中有可增加溶解度、生体可用率，改善临床药效，减少患者使用剂量差异以及潜在地减少副作用的靛玉红的配方的需求。
技术实现思路
本揭露内容提供奈米颗粒靛玉红组成物；或其衍生物，包括靛玉红的粒子、或其衍生物或盐类，其中所述靛玉红的粒子具有小于2微米的有效平均粒子尺寸；以及至少一种表面安定剂。于某具体实施例中，所述奈米颗粒靛玉红的粒子的有效平均粒子尺寸可为小于1900奈米(nm)、小于1800nm、小于1700nm、小于1600nm、小于1500nm、小于1400nm、小于1300nm、小于1200nm、小于1100nm、小于1000nm、小于900nm、小于800nm、小于700nm、小于600nm、小于500nm、小于400nm、小于300nm、小于250nm、小于200nm、小于150nm、小于140nm、小于130nm、小于120nm、小于110nm、小于100nm、小于90nm、小于80nm、小于70nm、小于60nm、或小于50nm。于某些特定具体实施例中，奈米颗粒靛玉红粒子的有效平均粒子尺寸为小于1000nm或500nm。于其他具体实施例中，至少约70％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％的靛玉红粒子具有小于有效平均粒子尺寸的粒子尺寸。较佳，至少约70％的靛玉红粒子具有小于有效平均粒子尺寸的粒子尺寸。于一些具体实施例中，组成物被配制为以口服的、肺部的、直肠的、眼的、结肠的、非肠胃道的、脑池内的(intracisternal)、阴道内的、腹膜内的、局部的、口颊的、鼻部的、或外用的给药方式给药。于一具体实施例中，组成物被配制为口服给药。于另一具体实施例中，组成物被配制为静脉内给药。于某些具体实施例中，组成物进一步包含一或多种药学上可接受的赋形剂、载体或其组合。于其他具体实施例中，基于靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂的总组合干重，靛玉红存在的含量是为选自由自约99.5重量％至约0.001重量％、自约95重量％至约0.1重量％、和自约90重量％至约0.5重量％组成的群组。于其他具体实施例中，基于所述靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂的总组合干重，靛玉红存在的含量是为自约80重量％至约99.9999重量％。于其他具体实施例中，基于靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂的总组合干重，至少一种表面安定剂存在的含量是为选自自约0.5重量％至约99.999重量％、自约5.0重量％至约99.9重量％、和自约10重量％至约99.5重量％。于一具体实施例中，基于靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂的总组合干重，至少一种表面安定剂存在的含量是为自约0.0001重量％至约20重量％。于另一具体实施例中，所述组成物包括至少二种表面安定剂。于另一具体实施例中，表面安定剂是选自阴离子型表面安定剂、阳离子型表面安定剂、两性离子表面安定剂、和离子型表面安定剂。至少一种表面安定剂可选自氯化鲸蜡基吡啶鎓(cetylpyridiniumchloride)、明胶、酪蛋白、磷脂质类、聚葡萄糖、甘油、阿拉伯胶、胆固醇、紫云英树胶(tragacanth)、硬脂酸、氯化苄烷铵(benzalkoniumchloride)、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇(cetostearylalcohol)、鲸蜡醇聚氧乙烯醚乳化蜡(cetomacrogolemulsifyingwax)、山梨醇酯类、聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯类、聚乙二醇类、十二基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯类、胶体二氧化硅、磷酸盐类、正十二烷硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙纤维素类、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素酞酸酯、非晶质纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚及环氧乙烷和甲醛、泊洛沙姆类；泊洛沙胺类、带电荷的磷脂、二辛基磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸钠的二烷基酯类、月桂基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸盐类、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、对异壬基苯氧聚-(环氧丙醇)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基β-D-葡萄哌喃糖苷、正癸基β-D-麦芽哌喃糖苷、正十二基β-D-葡萄哌喃糖苷、正十二基β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖胺、正庚基-β-D-葡萄哌喃糖苷、正庚基β-D-硫代葡糖苷、正己基β-D-葡萄哌喃糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、正壬基β-D-葡萄哌喃糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-β-D-葡萄哌喃糖苷、辛基β-D-硫代葡萄哌喃糖苷、溶菌酶、PEG衍生的磷脂、PEG衍生的胆固醇类、PEG-3衍生的维生素A、PEG衍生的维生素E、以及乙酸乙烯酯和乙烯吡咯啶酮的随机共聚物。于一具体实施例中，至少一种表面安定剂为泊洛沙姆。泊洛沙姆可为环氧乙烯和环氧丙烯的嵌段共聚物。于某些具体实施例中，所述泊洛沙姆可为环氧乙烯的嵌段共聚物(PluronicF-)。于其他具体实施例中，至少一种阳离子型表面安定剂是选自聚合物、生物聚合物、多醣类、纤维素塑料(cellulosics)、藻酸盐类、非聚合性化合物、磷脂、两性离子型安定剂、聚正甲基吡啶鎓、蒽基氯化吡啶鎓、几丁聚醣、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、溴化聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲铵(PMMTMABr)、溴化十六基三甲铵(HDMAB)、聚乙烯吡咯啶酮-2-二甲氨乙基丙烯酸硫酸二甲酯、1,2二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)2000](钠盐)、聚(2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奈米颗粒靛玉红组成物，包含：(a)靛玉红或其衍生物的粒子，其中所述靛玉红粒子具有小于2微米的有效平均粒子尺寸；以及(b)至少一种表面安定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.21 US 61/662,4691.一种奈米颗粒靛玉红组成物，包含：(a)靛玉红或其衍生物的粒子，其中所述靛玉红粒子具有小于2微米的有效平均粒子尺寸，以及其中靛玉红衍生物为靛玉红3’肟或6’-溴-靛玉红-3’-单肟；以及(b)至少一种包括泊洛沙姆188的表面安定剂；其中至少70％的所述靛玉红粒子具有小于2微米的粒子尺寸。2.根据权利要求1所述的组成物，其中所述奈米颗粒靛玉红粒子的所述有效平均粒子尺寸小于1000nm。3.根据权利要求1所述的组成物，其中所述奈米颗粒靛玉红粒子的所述有效平均粒子尺寸小于500nm。4.根据权利要求1所述的组成物，其中至少90％的所述靛玉红粒子具有小于2微米的粒子尺寸。5.根据权利要求1所述的组成物，其中所述组成物被配制为口服或静脉内给药。6.根据权利要求1所述的组成物，其中所述组成物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或其组合。7.根据权利要求1所述的组成物，其中基于所述靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂的总组合干重，所述靛玉红是以80重量％至99.9999重量％存在。8.根据权利要求1所述的组成物，其中基于所述靛玉红和至少一种表面安定剂，但不包括其他赋形剂的总组合干重，所述至少一种表面安定剂是以0.0001重量％至20重量％存在。9.根据权利要求1所述的组成物，包含至少二种表面安定剂。10.根据权利要求1所述的组成物，进一步包含至少一种非靛玉红活性剂。11.根据权利要求1所述的组成物，其是被配制为液体剂型，其中所述剂型于0.1(1/s)的剪切速率时，具有小于2000毫帕(mPas)的黏度。12.根据权利要求1所述的组成物，其中当给药时，所述组成物再分散以至于所述靛玉红粒子具有小于2微米的有效...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴斌，
申请(专利权)人：法斯瑞斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US