一种泰地罗新的制备方法及其中间体化合物技术

本发明专利技术公开了一种泰地罗新的制备方法及其中间体化合物，其特征在于包含下列步骤：以泰乐菌素原料，在还原试剂的条件下还原得到的雷诺菌素，雷诺菌素经过水解，取代反应，最后经过氨化反应，制备得到泰地罗新。本发明专利技术还公开了泰地罗新的中间体化合物3、化合物4。本发明专利技术的制备方法简便、高效，原料利用率高，成本低，利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种泰地罗新的制备方法及其中间体化合物，属于有机合成领域。
技术介绍
：泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等。泰地罗新的体外抗菌活性受pH值影响较大，碱性条件下具有较高的抗菌活性，酸性条件下抗菌活性大大降低。这是由于其具有三个碱性氨基基团，所以在不同的pH值条件下可形成不同带电形式(0，1，2，3)，电荷量对于细菌脂质的溶解度破坏和穿过革兰氏阴性菌复杂的外膜很关键，酸性条件下氨基质子化致使抗菌活性降低，所以把培养基的pH控制在7.2～7.4是获得稳定的最小抑菌浓度的关键因素。泰地罗新与其他大环内酯类药物的作用机理相同，能与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质的合成。在我国，目前大环内酯类药物使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，这两种药物的使用虽然都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这两种药物通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效。泰地罗新对牛、猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等众多优点，它的应用必将得到进一步扩展，因此，拥有良好的开发应用价值。下面是泰地罗新的分子结构对于该化合物的合成，目前已报道的方法有以下几种：以下是齐鲁动物保健品有限公司的专利CN102863487报道的方法，该方法是以酒石酸泰乐菌素为原料，经过水解得到中间体23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，经过碘代再与哌啶氨化形成最终产物泰地罗新。这种方法的缺点是酒石酸泰乐菌素原料中包含4个化合物:泰乐菌素A(真泰乐菌素)，泰乐菌素B(脱碳酶糖泰乐菌素Desmycosin)，泰乐菌素C(大菌素Mucrosin)，泰乐菌素D(雷洛霉素Relomysin)。其中A组分≥80％，总组分A+B+C+D≥95％，反应第一步，泰乐菌素D(雷洛霉素Relomysin)作为杂质需要纯化，原料的利用率不高，中间体醛基化合物不稳定，不利于工业化放大生产。专利CN201410108841报道了以下方法，该方法也是以酒石酸泰乐菌素为原料，经过与哌啶氨化，水解，氧化，再与哌啶氨化形成最终产物泰地罗新。该氧化反应，对反应温度非常敏感，当温度大于0度时，有大量的副产物出现，反应不易控制，并且得到的醛基化合物不稳定，该方法的原料利用率不高，不利于工业化放大生产。日本微生物化学研究基金会发表的专利US6514946，该专利采用20,30-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯为原料，乙腈为溶剂，与哌啶回流温度下反应1小时，柱层析得到产品，收率86.4％。其采用的原料20,30-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯不容易获得，并且纯化利用到柱层析，不适合工业化生产。荷兰英特威专利WO2008012343介绍了另一种合成方法，以泰乐菌素为原料，通过20位氨化上哌啶，两次水解，23位活化，氨化5步反应得到最终产品。此方法收率仅为12.2％，生产成本较高，不适合工业化生产上述路线存在的缺点：原料利用率低，中间体醛基不稳定，收率低，后处理需要用到柱层析，不适合工业化放大生产。因此，需要开发新的简便，高效，收率高，生产成本低的合成方法，以利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种泰地罗新的制备的新方法。该方法简便，高效，成本低，有利于工艺化生产。下面更具体地描述本专利技术的制备方法。然而，应理解，本专利技术并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。本专利技术的制备方法可用以下流程表示：其中R1及R2为相同或不同的碘，氯，溴，甲磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基。更具体的，本专利技术的制备方法包含如下过程：1)泰乐菌素在还原试剂的条件下还原得到的雷诺菌素化合物2所述的还原试剂可以是还原试剂可以是硼氢化钠，硼氢化锌，硼氢化钾，硼氢化铝，氨硼烷，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠，二异丁基氢化铝,氢化铝锂,硼烷，其中优选的是硼氢化钠。所述还原试剂和泰乐菌素的摩尔投料比为0.1～1：1，优选为0.24～0.5:1。适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是异丙醇和水的混合溶剂。所述溶剂异丙醇和水的体积比为10～1:1，优选为10～6.8:1。反应温度为0度至溶剂回流温度，较佳的为0度～50度。反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，较佳的为0.3～1小时。2)雷诺菌素化合物2在酸的条件下水解制得化合物3。所述的酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸之一或两者以上的混合，雷诺菌素化合物2与酸的摩尔投料比为1～20：1，优选为1～4：1。适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是水。反应温度为室温至溶剂回流温度，较佳的为50度～55度。反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，较佳的为1～5小时。3)化合物3在碱的条件下，三苯基膦的存在下通过取代反应制得化合物4。其中R1及R2定义如前。R1，R2可相同或不同。上述所述的取代试剂可以是碘，四氯化碳，四溴化碳等，取代试剂和化合物3的摩尔物料比为20～1：1，优选为6～4：1。所述碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱，其中优选的是吡啶。所述碱和化合物3的摩尔投料比20～1：1，优选为6～4：1。所述三苯基膦和化合物3的摩尔投料比20～1：1，优选为6～4：1。适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是二氯甲烷。反应温度为室温至溶剂回流温度，较佳的为室温。反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，较佳的为3～5小时。4)化合物4在碱存在的条件下，通过与哌啶进行氨化制备得泰地罗新化合物5。所述的化合物4与哌啶的摩尔投料比为4～20：1，优选为8～10：1。所述碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱，其中优选的是碳酸钾。所述碱和化合物3的摩尔投料比20～1：1，优选为10～6：1。适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是四氢呋喃。反应温度为室温至溶剂回流温度，较佳的为回流。反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，较佳的为10～12小时。本专利技术方法的优点主要在于：1)酒石酸泰乐菌素原料中包含4个化合物:泰乐菌素A(真泰乐菌素)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泰地罗新的制备方法，其特征在于包含下列步骤：步骤1.泰乐菌素在还原试剂的作用下，制得雷诺菌素化合物2；步骤2.雷诺菌素化合物2在酸性条件下水解，制得化合物3；步骤3.化合物3在有机溶剂中，碱的条件下，三苯基膦的存在下通过取代反应制得化合物4；其中R1及R2选自碘，氯，溴，甲磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基；R1及R2可相同或不同；步骤4.化合物4在碱存在的条件下，进行氨化反应制备得泰地罗新化合物5；所述的氨化反应方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；

【技术特征摘要】
1.一种泰地罗新的制备方法，其特征在于包含下列步骤：步骤1.泰乐菌素在还原试剂的作用下，制得雷诺菌素化合物2；步骤2.雷诺菌素化合物2在酸性条件下水解，制得化合物3；步骤3.化合物3在有机溶剂中，碱的条件下，三苯基膦的存在下通过取代反应制得化合物4；其中R1及R2选自碘，氯，溴，甲磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基；R1及R2可相同或不同；步骤4.化合物4在碱存在的条件下，进行氨化反应制备得泰地罗新化合物5；所述的氨化反应方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的还原试剂可以是硼氢化钠，硼氢化锌，硼氢化钾，硼氢化铝，氨硼烷，醋酸硼氢化钠，
\t氰基硼氢化钠，二异丁基氢化铝,氢化铝锂,硼烷，所述还原试剂和泰乐菌素的摩尔投料比为0.1～1:1,所述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合，反应温度为室温至溶剂回流温度。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的还原试剂是硼氢化钠，所述还原试剂和泰乐菌素的摩尔投料比为0.24～0.5：1，所述溶剂为异丙醇和水，异丙醇和水的体积比为10～1:1。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种的混合，雷诺菌素化合物2与酸的摩尔投料比为1～20:1，所述反应的溶剂选自乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的酸为硫酸，雷诺...

【专利技术属性】
技术研发人员：何林华，向毅，陈小林，曹建东，李黄明，杨成武，李硕梁，郑保富，高强，
申请(专利权)人：上海皓元化学科技有限公司，上海同仁药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31