一种脂肪酶催化在线合成月桂酸1‑(4‑硝基咪唑基)乙酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种脂肪酶催化在线合成月桂酸1‑(4‑硝基咪唑基)乙酯的方法，所述方法为：以物质的量之比为1:1～8的4‑硝基‑咪唑与月桂酸乙烯酯为原料，以0.5～1.0g脂肪酶Lipozyme TLIM为催化剂，以DMSO溶剂为反应溶剂，将脂肪酶Lipozyme TLIM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，所述微流控通道反应器的反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；使原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行马氏加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为20～35min，在线收集反应液，反应液经常规后处理得到月桂酸1‑(4‑硝基咪唑基)乙酯。本发明专利技术具有反应时间短、选择性高及产率高的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种脂肪酶催化在线合成月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法(一)
本专利技术涉及一种脂肪酶催化在线合成月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法。(二)
技术介绍
Markovnikov加成是形成C-C、C-N、C-O、C-X键的重要工具之一，是有机合成上非常重要的一类加成反应。氮杂环化合物作为加成底物不仅因为这类化合物是良好的亲核加成试剂，而且咪唑类衍生物一般具有较高的药理活性，是重要的药物中间体。化学法Markovnikov加成一般反应较快，转化率较高，但是其苛刻的反应条件会造成一定的环境污染和能源浪费，同时伴生许多副反应，严重影响加成的产率和选择性。酶促方法因选择性高、条件温和、反应速度较快等优点成为有机合成的有效工具之一，近十几年得到快速发展。酰化酶曾被用来催化Markovnikov加成反应，但是酰化酶不仅价格比较昂贵，而且该方法往往需要较长的反应时间(48-96h)，转化率也有待提高。因此发展更加绿色、有效、具有更高选择性的新型催化剂成为拓展Markovnikov加成应用研究的关键和挑战。微流控学(Microfluidics)是在微米级结构中操控纳升至皮升体积流体的技术与科学，是近十年来迅速崛起的新交叉学科。当前，微流控学的发展已大大超越了原来的主要为分析化学服务的目的，而正在成为整个化学学科、生命科学、仪器科学乃至信息科学新一轮创新研究的重要技术平台。自1997年Harrison课题组发表了首篇在微流控芯片微反应器中合成化合物的文献后，微流控芯片反应器已成功地用于多种有机合成反应，并展示了广泛的应用前景。随着微流控芯片中微混合、微反应技术的发展，在芯片中进行合成反应已经成为微流控芯片领域的研究热点之一。同常规化学反应器相比，微通道反应器不仅具有使反应物间的扩散距离大大缩短，而且传质速度快；反应物配比、温度、反应时间和流速等反应条件容易控制，副反应较少；需要反应物用量甚微，不但能减少昂贵、有毒、有害反应物的用量，反应过程中产生的环境污染物也极少，是一种环境友好、合成研究新物质的技术。目前，有较多的国内外学者对有机介质中Markovnikov加成反应的酶催化合成进行了研究，但是该方法多选用酰化酶进行催化，往往需要较长的反应时间(24-96h)，且反应的转化率与选择性不高，因此我们研究了微通道反应器中脂肪酶催化在线合成月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法，旨在寻找一种高效环保的月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的在线可控选择性合成方法。(三)
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种微流控通道反应器中脂肪酶催化在线合成月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的新工艺，具有反应时间短、产率高的优点。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种脂肪酶催化在线合成式I所示的月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法，所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括注射泵、注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，通过第一接口与反应通道的入口连通，所述产物收集器通过第二接口与反应通道的出口连通，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以物质的量之比为1:1～8的4-硝基-咪唑与月桂酸乙烯酯为原料，以0.5～1.0g脂肪酶LipozymeTLIM为催化剂，以二甲亚砜(DMSO)为反应溶剂，将脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道中，将原料和反应溶剂置于注射器中，注射器在注射泵的推动下将原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行马氏加成反应(Markovnikov加成反应)，控制反应温度为40～55℃，反应时间为20～35min，通过产物收集器在线收集反应液，反应液经后处理制得式I所示的月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯。本专利技术采用的微流控通道反应器中，所述注射器数目可以是一个或多个，视具体反应需求而定。本专利技术反应原料为两种，优选使用两个注射器，具体的，两个注射器安装于注射泵中，通过用T型或Y型接口与反应通道的入口相连通，将原料4-硝基-咪唑与月桂酸乙烯酯分别溶于反应溶剂，并分别置于两个注射器中，注射器在注射泵的同步推动下使不同的反应物从两个入口引入，汇流进入公共的反应通道，通过微通道的中反应物分子接触与碰撞几率增大，使两股反应液流在公共的反应通道中混合并进行反应。所述的微流控通道反应器还包括恒温箱，所述的反应通道置于恒温箱中，以此可以有效控制反应温度。所述的恒温箱可以根据反应温度要求自行选择，比如水浴恒温箱等。本专利技术对于反应通道的材质不限，推荐使用绿色、环保的材质，例如硅胶管；反应通道的形状优选为曲线形，可以保证反应液匀速稳定的通过。本专利技术在实施过程中，可先用DMSO溶解4-硝基-咪唑，其用量只要保证4-硝基-咪唑能充分溶解即可，并装于注射器中备用；然后用DMSO溶解月桂酸乙烯酯，装于另一注射器中备用；然后在注射泵(例如PHD2000注射泵)推动下使原料和反应溶剂通入反应通道中进行反应。较为优选的，本专利技术所述的方法包括下列步骤：先用DMSO溶解4-硝基-咪唑，得到溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液，装于注射器中；用DMSO溶解月桂酸乙烯酯，得到溶有月桂酸乙烯酯的DMSO溶液，装于另一注射器中；两支注射器通过Y型接口与反应通道的入口相连通，然后在注射泵的同步推动下将溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液以及溶有月桂酸乙烯酯的DMSO溶液通入反应通道中进行马氏加成反应。当使用两个注射器分别向反应通道注入溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液以及溶有月桂酸乙烯酯的DMSO溶液时，用于溶解4-硝基-咪唑的DMSO的体积用量与用于溶解月桂酸乙烯酯的DMSO的体积用量优选是相等的，以便于保证进入反应通道时两种原料摩尔比的一致性。所述溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液中，4-硝基-咪唑的浓度一般为0.1mmol/mL。所述溶有月桂酸乙烯酯的DMSO溶液中，月桂酸乙烯酯的浓度一般为0.1～0.8mmol/mL。本专利技术中，所述的脂肪酶LipozymeTLIM使用诺维信(novozymes)公司生产的商品，其是一种由微生物制备的、1,3位置专用、食品级脂肪酶(EC3.1.1.3)在颗粒硅胶上的制剂。它是从Thermomyceslanuginosus得到的脂肪酶、是用一种基因改性米曲霉(Aspergillusoryzae)微生物经过深层发酵生产的。本专利技术方法将脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道，可通过机械方法直接将颗粒状的催化剂均匀固定于反应通道内即可。进一步，所述4-硝基-咪唑与月桂酸乙烯酯的物质的量之比优选为1:6～8，最优选为1:6。进一步，所述Markovnikov加成反应温度优选为50～55℃，最优选为50℃。进一步，所述Markovnikov加成反应时间优选为25～35min，最优选为30min。可通过调节注射泵来调节反应通道内流体的流速进而调节原料在反应通道内的停留时间，即反应时间。本专利技术的反应产物可以在线收集，所得反应液可以通过后处理方法即可获得月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯。所述后处理方法可以是：所得反应液减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，用200-300目硅胶湿法装柱，洗脱试剂为乙酸乙酯、正己烷体积比1:5的混合溶剂，粗产物用少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脂肪酶催化在线合成式I所示的月桂酸1‑(4‑硝基咪唑基)乙酯的方法，其特征在于所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括注射泵、注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，通过第一接口与反应通道的入口连通，所述产物收集器通过第二接口与反应通道的出口连通，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以物质的量之比为1:1～8的4‑硝基‑咪唑与月桂酸乙烯酯为原料，以0.5～1.0g脂肪酶Lipozyme TLIM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将脂肪酶Lipozyme TLIM均匀填充在反应通道中，将原料和反应溶剂置于注射器中，注射器在注射泵的推动下将原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行马氏加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为20～35min，通过产物收集器在线收集反应液，反应液经后处理制得式I所示的月桂酸1‑(4‑硝基咪唑基)乙酯；

【技术特征摘要】
1.一种脂肪酶催化在线合成式I所示的月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法，其特征在于所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括注射泵、注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，通过第一接口与反应通道的入口连通，所述产物收集器通过第二接口与反应通道的出口连通，所述反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；所述方法包括：以物质的量之比为1:1～8的4-硝基-咪唑与月桂酸乙烯酯为原料，以0.5～1.0g脂肪酶LipozymeTLIM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道中，将原料和反应溶剂置于注射器中，注射器在注射泵的推动下将原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行马氏加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为20～35min，通过产物收集器在线收集反应液，反应液经后处理制得式I所示的月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯；2.如权利要求1所述的脂肪酶催化在线合成月桂酸1-(4-硝基咪唑基)乙酯的方法，其特征在于所述的方法包括下列步骤：以物质的量之比为1:1～8的4-硝基-咪唑与月桂酸乙烯酯为原料，以0.5～1.0g脂肪酶LipozymeTLIM为催化剂，以二甲亚砜为反应溶剂，将脂肪酶LipozymeTLIM均匀填充在反应通道中，先用DMSO溶解4-硝基-咪唑，得到溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液，装于注射器中；用DMSO溶解月桂酸乙烯酯，得到溶有月桂酸乙烯酯的DMSO溶液，装于另一注射器中；两支注射器通过Y型接口与反应通道的入口相连通，然后在注射泵的同步推动下将溶有4-硝基-咪唑的DMSO溶液以及溶有月桂酸乙烯酯的DMSO溶液通入反应通道中进行马氏加成反应，控制反应温度为40～55℃，反应时间为20～35min，通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜理华，徐亮亮，杨文俊，成柄灼，凌慧敏，何锋，罗锡平，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33