坎格列汀晶型及其制备方法。本发明专利技术提供了一种具有下式I结构的化合物，该化合物具有如下特征：在粉末X-射线衍射图谱中，使用CuKα射线测量，样品的X-射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种。
技术介绍
II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。 因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭 及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。 在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛 素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。英国前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy，UKPDS) 证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善（HbAlc差异为约 0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于@细 胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症（即心血管事件）的显著减少相关。 因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、 耐受性及给药便利性的限制。 疗法（例如一线或二线疗法和/或单一疗法或（初始或追加（add-on))组合疗 法）中常用的口服抗糖尿病药物包括（但不限于）二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及a-葡萄糖苷酶抑制剂。 治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发 症或慢性损伤（包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、 或心血管并发症）的主要原因。 因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率 及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足 的需要。SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发 的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如 公开于TO01/27128、TO03/099836、TO2005/092877、TO2006/034489、TO2006/064033、 W02006/117359,W02006/117360,W02007/025943,W02007/028814,W02007/031548, TO2007/093610、TO2007/128749、TO2008/049923、TO2008/055870、W02008/055940 中。提出 吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。 在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此 可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜 (brush-bordermembrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体（SGLT)沿钠梯度进行。存在至 少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中，而SGLTl还 表现于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应 器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸 收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力 在葡萄糖浓度大于IOmM时饱和，从而导致糖尿（"糖尿病"）。此阈浓度可能因SGLT2受抑 制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷（phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡 萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。 DPPIV抑制剂代表另一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的 新药物。例如，DPPIV抑制剂及其用途公开在W02002/068420、W02004/018467、 W02004/018468,W02004/018469,W02004/041820,W02004/046148,W02005/051950, W02005/082906,W02005/063750,W02005/085246,W02006/027204,W02006/029769, W02007/014886,W02004/050658,W02004/11105UW02005/058901,W02005/097798, W02006/068163、W02007/071738、W02008/017670、W02007/054201、W02007/128721 或 W02007/128761 中。 下面显示的式I化合物(坎格列汀）是一种新的钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂药物，也是首个获得FDA批准的SGLT2抑制剂类药物。通过抑制肾脏对葡萄 糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，进而降低糖尿病患者已升高的血糖水平。9项临床试验(共纳 入超过10285名患者)评价了坎格列汀的安全性和有效性，临床试验结果显示坎格列汀可改 善2型糖尿病患者的糖化血红蛋白和空腹血糖水平。【主权项】1. 一种具有下式I结构的化合物：该化合物具有如下特征：在粉末X-射线衍射图谱中，使用CuKa射线测量，样品的X-射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的粉末X颜射图谱如图1所 述。3. -种制备化合物的方法，所述方法包括冻干方法、重结晶方法及其组合，所述化合物 具有下式I结构：该化合物具有如下特征：在粉末X-射线衍射图谱中，使用CuKa射线测量，样品的X-射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述冻干方法在低于0°C，真空度小于0. 1 大气压进行。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述重结晶方法包括用有机溶剂或有机溶 剂与水的混合物晶型重结晶。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括但不限于烷基醇、酮类、 卤代烃、各种烷烃、有机酯等。在本专利技术的还有一个优选实例中，所述有机溶剂选自甲醇、乙 醇、丙醇、丁醇，丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、 乙酸丁酯、甲酸甲酯、丁酸甲酯等。7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂或有机溶剂与水的混合物的 用量为样品量的5-20倍。【专利摘要】。本专利技术提供了一种具有下式I结构的化合物，该化合物具有如下特征：在粉末X-射线衍射图谱中，使用CuKα射线测量，样品的X-射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。【IPC分类】C07D409-10【公开号】CN104557894【申请号】CN201310492076【专利技术人】沈国兵, 曹韵律, 廉云飞, 张军东 【申请人】上海信谊药厂有限公司【公开日】2015年4月29日【申请日】2013年10月18日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下式I结构的化合物：该化合物具有如下特征：在粉末X‑射线衍射图谱中，使用CuKα射线测量，样品的X‑射线衍射图谱显示了宽而弱的弥散峰。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：沈国兵，曹韵律，廉云飞，张军东，
申请(专利权)人：上海信谊药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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