新芒果苷的化学合成方法及中间体化合物技术

本发明专利技术公开了一种新芒果苷的化学半合成方法。本方法以芒果苷为起始原料，依次经由酰化、保护基转换及选择性脱除酚酰基得到如式D所示中间体化合物，之后以溴代四酰基葡萄糖为供体，通过相转移催化法进行糖基化反应，得到如式E所示中间体化合物，最后通过催化氢化、或酸解、或还原以及碱性条件脱除酰基保护基得到新芒果苷；其中，式D和E中取代基的定义详见说明书。本发明专利技术所述方法具有反应条件温和、收率高、操作简单、成本较低、普适性高等特点，适用于工业化大规模生产，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种天然产物新芒果苷的化学半合成方法及中间体化合物。
技术介绍
芒果苷(Mangiferin,2-C-β-D-葡萄糖基-1,3,6,7-四羟基氧杂蒽酮)是一种具有呫吨酮(Xanthone)结构的天然多酚类碳苷化合物，主要存在于漆树科植物芒果(MangiferinindicaL)的果实、叶、树皮，百合科植物知母(AnemarrhenaasphodeloidesBge.)的根茎、地上部分，以及鸢尾科植物射干(Belamcandachinensis(L.)DC.)的花、叶等植物中[李好文，邓家刚，邓静.芒果苷国外研究进展.广西中医学院学报,2003，6(4)：62-66]。新芒果苷(Neomangiferin，2-C-β-D-葡萄糖基-7-O-β-D-葡萄糖基-1,3,6-三羟基氧杂蒽酮)是芒果苷的7-O-葡萄糖苷衍生物，多存在于知母根茎中，其天然含量远小于芒果苷[洪永福,韩公羽,郭学敏.西陵知母中新芒果苷的分离与鉴定.药学学报,1997,32(7):473–475]。研究表明，芒果苷具有多种生物活性和药理作用，包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗血栓、单胺氧化酶抑制活性等[AdamMatkowski,PiotrKusetal.,Mangiferin–aBioactiveXanthonoid,notonlyfromMangoandnotjustAntioxidant.Mini-ReviewsinMedicinalChemistry,2013,13,439-455；李海燕等，芒果苷药理活性研究进展.ChineseTraditionalPatentMedicine,2011,33:860-863],近年来还发现其在抗糖尿病方面具有较好作用，体现出较好的药用前景[IchikiH,etal.,NewAntidiabeticCompounds,MangiferinandItsGlucoside.Biol.Pharm.Bull,1998,21(12):1389-1390；HuangFang,etal.,AntidiabeticactivityofcompoundsofextractingfromAnemarrhenaasphodeloides.ChineseJournalofBiochemicalPharmaceutics.2005,26(6):332-335]。目前对于新芒果苷的活性研究多局限于相应药用植物的总黄酮提取物，如知母水提物等[杨佳.知母水提物与活性成分芒果苷及其糖苷的抗糖尿病作用.国外医学(中医中药分册),2002,6:353-354]，而对于单一新芒果苷的活性研究却相对匮乏，其主要原因在于新芒果苷在植物中含量极低，仅为万分之几左右，且提取、分离困难，难以满足研究所需。为解决这一问题，寻找适当的新芒果苷制备方法，显得很有意义。天然产物的大量制备主要有植物提取和合成两种方法。目前对于新芒果苷的获取主要为植物提取，即先从知母根茎中提取得到芒果苷总粗品，之后再采用柱层析、重结晶等技术从中进一步分离得到新芒果苷。这种方法不仅操作繁琐、效率低、成本高，且难以得到高纯度样品。对于新芒果苷的合成，无论是基于酶催化的生物合成亦或是基于小分子片段的化学合成，目前均无相关文献报道。基于此，开发新芒果苷的合成方法，对于其药化研究很有意义。
技术实现思路
本专利技术人以植物中含量较高、较易提取到的芒果苷为原料，进行糖苷化反应，对于大量供应新芒果苷有保障，可规模化生产；另一方面，通过适当的条件及纯化方式选择，可获取纯度较高的样品用于研究，便于芒果苷相关药化探索。本专利技术的第一个目的是提供一种天然产物新芒果苷的合成方法。本专利技术的第二个目的是提供用于合成新芒果苷的中间体化合物。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种高效的新芒果苷合成方法，所述方法包括如下步骤：(1)式A化合物(即芒果苷)在醋酸钠存在下，与酸酐R1-O-R1在乙酸中反应，选择性酰化除1位酚羟基外全部羟基得到式B化合物；R1-O-R1中，R1为脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基：(2)式B化合物在碘化钾或碘化钠存在时，碱性条件下，与卤代烷R2X在极性有机溶剂中反应，选择性保护1位羟基并变换3、6位保护基得到式C化合物，R2X中，R2为未取代的苄基或取代的苄基、或者C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、或者烯丙基；X为卤素(选自氟、氯、溴或碘，优选地，选自氯、溴或碘)：(3)式C化合物在醋酸铵存在下，在混合溶剂中选择性脱除7位酰基保护基得到式D化合物：(4)式D化合物与α-D-溴代四酰基(R11)葡萄糖在相转移催化剂存在下，碱性条件中，经过相转移催化法进行糖基化得到式E化合物：式E化合物经脱除保护基，得到新芒果苷；优选地，(5)式E化合物经过催化氢化或还原或酸解脱除1、3、6位保护基得到式F化合物：(6)式F化合物在碱性条件下脱除酰基保护基得到式G化合物，即新芒果苷：这里，式C-式E化合物中，R2选自未取代的苄基或取代的苄基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、或烯丙基；这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R2选自苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-甲氧基苄基、甲氧甲基、烯丙基，更优选地选自苄基、甲氧甲基、烯丙基；式B-式F化合物中，R1和R11各自独立地选自脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基；这里，所述脂肪族酰基是指C2-C6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基)；所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R1与R11各自独立地选自乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，更优选地选自乙酰基。在本专利技术提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(1)中，作为优选，芒果苷与醋酸钠及酸酐的摩尔比为1：7.0～10.0：7.0～10.0，反应温度为120～140℃；所述酸酐R1-O-R1中，R1定义如上。在本专利技术提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(2)中，所述碱性条件下是指在下列碱存在下：选自磷酸氢二盐、磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、碳酸盐、NaOH或KOH中的一种或两种以上的混合物，优选地，选自碳酸钾；所述R2X为卤代烷，其中R2定义如上，X选自氯、溴或碘，优选地，X为溴(同时，R2为未取代的苄基或取代的苄基、甲氧甲基、烯丙基)；所述极性有机溶剂选自丙酮、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，优选地，选自丙酮。在本专利技术提供的新芒果苷的合成方法中，所述步骤(2)中，作为优选，式B化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新芒果苷合成方法，所述方法包括如下步骤：(1)式A化合物在醋酸钠存在下，与酸酐R1‑O‑R1在乙酸中反应，选择性酰化除1位酚羟基外的全部羟基得到式B化合物；R1‑O‑R1中，R1为脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基：(2)式B化合物在碘化钾或碘化钠存在时，在碱性条件下，与卤代烷R2X在极性有机溶剂中反应，选择性保护1位羟基并变换3、6位保护基得到式C化合物，其中在R2X中，R2为未取代的苄基或取代的苄基、或者C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷基、或者烯丙基，这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基、或C1‑C4烷氧基；并且，所述取代基在苯环的任意位置；X选自氟、氯、溴或碘，优选地，选自氯、溴或碘：(3)式C化合物在醋酸铵的存在下，在混合溶剂中选择性脱除7位酰基保护基得到式D化合物：(4)式D化合物与α‑D‑溴代四R11酰基葡萄糖在相转移催化剂存在下，在碱性条件中，经过相转移催化法进行糖基化得到式E化合物：式E化合物经脱除保护基，得到新芒果苷；优选地，(5)式E化合物经过催化氢化或还原或酸解脱除1、3、6位保护基得到式F化合物：(6)式F化合物在碱性条件下脱除酰基保护基得到式G化合物，即新芒果苷：这里，式B‑式F化合物中，R1和R11各自独立地选自脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基；这里，所述脂肪族酰基是指C2‑C6烷酰基；所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、C1‑C4烷基、或C1‑C4烷氧基；并且，所述取代基是在苯环的任意位置；优选地，R1选自乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4‑氯代苯甲酰基、或4‑硝基苯甲酰基，更优选地选自乙酰基；优选地，R11选自乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4‑氯代苯甲酰基、或4‑硝基苯甲酰基，更优选地为乙酰基；式C‑式E化合物中，R2选自未取代的苄基或取代的苄基、C1‑C4烷氧基‑C1‑C4烷基、烯丙基；这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基、或C1‑C4烷氧基；并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R2选自苄基、4‑硝基苄基、4‑氯代苄基、4‑甲氧基苄基、甲氧基‑甲基、或烯丙基，更优选地选自苄基、甲氧基‑甲基、或烯丙基。...

【技术特征摘要】
2013.10.14 CN 20131047867861.一种新芒果苷合成方法，所述方法包括如下步骤：(1)式A化合物在醋酸钠存在下，与酸酐R1-O-R1在乙酸中反应，选择性酰化除1位酚羟基外的全部羟基得到式B化合物；R1-O-R1中，R1为脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基：(2)式B化合物在碘化钾或碘化钠存在时，在碱性条件下，与卤代烷R2X在极性有机溶剂中反应，选择性保护1位羟基并变换3、6位保护基得到式C化合物，其中在R2X中，R2为未取代的苄基或取代的苄基、或者C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、或者烯丙基，这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4烷氧基；并且，所述取代基在苯环的任意位置；X选自氟、氯、溴或碘，优选地，选自氯、溴或碘：(3)式C化合物在醋酸铵的存在下，在混合溶剂中选择性脱除7位酰基保护基得到式D化合物：(4)式D化合物与α-D-溴代四R11酰基葡萄糖在相转移催化剂存在下，在碱性条件中，经过相转移催化法进行糖基化得到式E化合物：式E化合物经脱除保护基，得到新芒果苷；优选地，(5)式E化合物经过催化氢化或还原或酸解脱除1、3、6位保护基得到式F化合物：(6)式F化合物在碱性条件下脱除酰基保护基得到式G化合物，即新芒果苷：这里，式B-式F化合物中，R1和R11各自独立地选自脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基；这里，所述脂肪族酰基是指C2-C6烷酰基；所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；并且，所述取代基是在苯环的任意位置；优选地，R1选自乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、或4-硝基苯甲酰基，更优选地选自乙酰基；优选地，R11选自乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、或4-硝基苯甲酰基，更优选地为乙酰基；式C-式E化合物中，R2选自未取代的苄基或取代的苄基、C1-C4烷氧
\t基-C1-C4烷基、烯丙基；这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4烷氧基；并且，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，R2选自苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基-甲基、或烯丙基，更优选地选自苄基、甲氧基-甲基、或烯丙基。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(1)中，A化合物与醋酸钠及酸酐的摩尔比为1：7.0～10.0：7.0～10.0，反应温度为120～140℃。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(2)中，所述碱性条件下是指在选自下列的一种或多种碱的存在下：磷酸氢二盐、磷酸盐、硼酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：李中军，魏雄，孟祥豹，梁丹琳，王青，李树春，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11