用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物制造技术

本文公开了卡比多巴和左旋多巴的精氨酸盐以及包含例如卡比多巴精氨酸盐的组合物，其适用于连续施用与左旋多巴施用一起治疗神经病学或者运动疾病或病症，例如不宁腿综合征、帕金森病、继发性帕金森病、亨廷顿舞蹈病、帕金森样综合征、PSP、MSA、ALS、夏-德综合征和源自脑损伤，包括一氧化碳或锰中毒的病症。

【技术实现步骤摘要】
用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物本申请是申请日为2010年5月17日，专利技术名称为“用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物”的中国专利申请号201080022208.3的分案申请。相关申请该申请要求于2009年5月19日提出的美国系列申请号61/179,511的优先权，其全文通过参考并入本文。
本专利技术涉及用于治疗其中脑中多巴胺水平降低的疾病和病症，例如帕金森病的方法的化合物和制剂。具体而言，本专利技术涉及卡比多巴和左旋多巴的精氨酸盐以及包含它们的组合物。
技术介绍
帕金森病是以脑内神经递质浓度减少为特征的退行性病症。左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羟基苯丙氨酸)是多巴胺的直接代谢前体，与多巴胺不同，左旋多巴能够跨过血-脑屏障，并且最常用于恢复脑中的多巴胺浓度。在过去的40年中，左旋多巴仍然是治疗帕金森病的最有效的治疗剂。然而，左旋多巴才在血浆中的半衰期短，甚至在最通常的现行标准护理治疗下引起脉冲式多巴胺能刺激。因此长期治疗会并发运动波动和运动障碍，这代表着一些患者明显残疾的根源。最终以更加连续和生理性方式向脑递送左旋多巴/多巴胺的治疗策略将为标准的左旋多巴提供运动并发症减少的益处，并且是患有帕金森病和其它神经病学或运动病症的患者非常需要的(OlanowCW；Mov.Dis.2008，23(增刊3):S613-S622)。已经开发出持续释放的口服左旋多巴制剂，但是充其量此类制剂不比标准片剂更有效。还通过使用便携式泵或贴片尝试了十二指肠内施用或者灌注连续施用左旋多巴。此类治疗，尤其是十二指肠方式治疗，是创伤性的且极其不便。此外，此类治疗伴随有多巴胺能的不利事件；连续施用左旋多巴或者多巴激动剂仍然伴随有尽管连续递送药物但为自我限制性的关闭期。NuttJG；Mov.Dis.2008，23(增刊3):S580-4。左旋多巴向多巴胺的代谢转化由芳香族的L-氨基酸脱羧酶催化，该酶是遍在的酶，特别是在肠粘膜、肝、脑和脑毛细血管中具有高浓度。由于存在左旋多巴在脑外代谢的可能性，有必要施用大剂量的左旋多巴，这导致多巴胺的脑外浓度高，在一些患者中引起恶心。因此，左旋多巴通常与口服施用多巴脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴或苄丝肼并行施用，这使对于临床响应所需的左旋多巴剂量降低60-80％，并且因此通过抑制左旋多巴在脑外向多巴胺的转变而防止了某些副作用。确切地该剂量如何降低是不确定的。包含仅左旋多巴或者左旋多巴与左旋多巴代谢降解有关酶的抑制剂的多种制剂是众所周知的，例如，脱羧酶抑制剂例如卡比多巴和苄丝肼，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂例如恩他卡朋和托卡朋，和单胺氧化酶(MAO)-A或MAO-B抑制剂例如吗氯贝胺、雷沙吉兰或司来吉兰或safinamide。当前可以利用的口服药物包括包含卡比多巴或左旋多巴的和持续释放片剂；包含卡比多巴、恩他卡朋和左旋多巴的片剂；以及包含左旋多巴和苄丝肼的片剂。持续且迫切需要可实现连续刺激L-多巴以更有效地治疗运动病症例如帕金森病的方法和组合物。卡比多巴[(-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3,4-二羟基苯)丙酸一水合物]是白色结晶化合物，仅微溶于水中，它是通常与左旋多巴一起施用的多巴脱羧酶抑制剂。在人、猴子和狗中仅口服剂量40-70％的卡比多巴被吸收。虽然在超过30年中已经将卡比多巴与左旋多巴一起经口施用，但是不曾有在适用于皮下或者经皮递送的体积中包含有效浓度的稳定液体制剂。长久迫切需要，特别是与当前的创伤模式例如十二指肠施用相比可以更容易地向患者施用的卡比多巴制剂。
技术实现思路
根据本专利技术已经发现，卡比多巴的精氨酸盐可形成适于例如连续皮下、经皮、真皮内、静脉内和/或十二指肠内施用的在生理可接受pH的稳定液体制剂。此类公开的组合物能够向患者基本连续施用卡比多巴。还发现，基本连续施用多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴加上不连续(例如口服)共施用左旋多巴，可以基本上连续刺激L-多巴并且因此例如延长左旋多巴口服给药方案的有效性和/或降低左旋多巴的每日剂量，同时有效治疗运动和/或神经病学病症例如帕金森病。本专利技术在一个方面中涉及适用于例如连续皮下、经皮、真皮内、静脉内、口服或十二指肠内施用的、选自卡比多巴和左旋多巴的活性剂的精氨酸盐。本文还考虑了包括卡比多巴的精氨酸盐，例如包括卡比多巴和精氨酸的、可适用于向患者基本连续施用，例如使用或者不使用例如经皮贴片或皮下泵(例如胰岛素样泵)的可药用液体(例如室温时为液体)或者凝胶制剂或组合物。如此考虑的液体组合物可包含至少1％、至少4％、至少6％或更高重量的卡比多巴，(例如大约2％至大约6％重量的卡比多巴)，并且因此与仅能够具有小于1％重量卡比多巴的卡比多巴制剂相比，可利于施用更小量的可药用制剂达到效果。在另一个实施方案中，本文考虑了包含大约1.0:0.5至大约1:至大约2.5摩尔比，例如1:1.0-1.2摩尔比卡比多巴:碱性氨基酸，例如卡比多巴:精氨酸的液体或者凝胶组合物。如本文考虑的包含卡比多巴和精氨酸的液体组合物可以具有生理可接受的pH，例如25℃下pH大约6.5至9.5，例如大约7至大约9，或者大约8至大约9。在又一实施方案中，本文考虑了包含大约1.0:0.5至大约1:2摩尔比，例如大约1:1.8摩尔比左旋多巴:精氨酸的可药用液体或凝胶组合物。例如，本文提供了包含至少大约4％重量，或者至少5％，至少大约6％(例如大约3％至大约7％)或更高重量左旋多巴的液体组合物。如本文所考虑的具有左旋多巴和碱性氨基酸的液体组合物在25℃下可具有大约8至10，例如大约8.5至大约9.5的pH。本文考虑的示例性液体组合物可以是液体溶液，例如可以是包含卡比多巴和精氨酸的基本上均一的混合物，并且可以包含水，或者备选地可以基本上非水性的。在另外的实施方案中，考虑的组合物还可包含一种或更多种可药用赋形剂例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙二醇、抗氧化剂或其组合。在一些实施方案中，本专利技术的可药用液体组合物可包含另外的活性剂例如恩他卡朋或者托卡朋。本文还提供试剂盒，包括：a)适用于连续施用的第一组合物，包含含有卡比多巴精氨酸盐的本专利技术的液体或凝胶制剂；b)适用于口服施用的包含左旋多巴或其可药用盐或酯的第二组合物；和c)任选的联合施用第一制剂和第二制剂的说明书。用于连续施用卡比多巴精氨酸盐的试剂盒中的第一组合物可以配制成用于经皮、真皮内、皮下、静脉内或十二指肠内施用，例如通过使用灌注泵。试剂盒中的第二组合物，即左旋多巴组合物可包含左旋多巴，左旋多巴可药用盐，优选如本文所公开的其精氨酸盐，或者可以是包含左旋多巴并且还包含一种或者更多种脱羧酶抑制剂例如卡比多巴和/或苄丝肼，或者一种或者更多种儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂例如恩他卡朋和/或托卡朋，或者一种或者更多种MAO-A或MOA-B抑制剂例如司来吉兰和/或雷沙吉兰，或者其组合的组合物。本文还提供用于治疗特征为患者脑内多巴胺水平降低的疾病或病症(例如帕金森病)的方法，包括向需要其的患者基本连续施用治疗有效量的脱羧酶抑制剂，其盐例如卡比多巴精氨酸盐，或其酯，并且施用治疗有效量的左旋多巴或其可药用盐(例如精氨酸左旋多巴)，或者包含左旋多巴的组合物(例如，施用具有左旋多巴作为唯一活性剂的组合物，例如片剂，或者本文档来自技高网...

【技术保护点】
可药用液体组合物，包含精氨酸、左旋多巴和卡比多巴，其中所述组合物包含3％或更多重量左旋多巴，其中所述组合物具有8.5至10的pH，并且所述组合物在25℃下稳定48小时或者更长。

【技术特征摘要】
2009.05.19 US 61/179,5111.包含左旋多巴精氨酸盐和卡比多巴精氨酸盐的可药用液体组合物，包含精氨酸、3％至6％重量左旋多巴和0.5％至6％重量卡比多巴，具有9.0至10的pH，并且所述组合物在25℃下稳定48小时或者更长。2.权利要求1的可药用液体组合物，其中所述组合物包含4％或更多重量左旋多巴。3.权利要求1的可药用液体组合物，其中所述组合物包含5％或更多重量左旋多巴。4.权利要求1的可药用液体组合物，其中所述组合物包含6％重量左旋多巴。5.权利要求1的可药用液体组合物，其中所述组合物的左旋多巴：精氨酸的摩尔比选自1:1.5至1:2.5。6.权利要求1的可药用液体组合物，还包含选自N-甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、抗氧化剂或其组合的可药用赋形剂。7.权利要求1的可药用液体组合物，还包含(i)水；(ii)恩他卡朋或托卡朋；或(iii)水、和恩他卡朋或托卡朋。8.权利要求1的可药用液体组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥龙·雅酷比兹维，马拉·奈马斯，
申请(专利权)人：神经层有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL