具有结构式I的化合物，包括该化合物的可药用盐在内，是CETP抑制剂，并且可用于升高HDL-胆固醇、降低LDL-胆固醇，以及用于治疗或预防动脉粥样硬化。在式(I)化合物中，B或R2是苯基，其具有邻位芳基、杂环基、苯并杂环基或苯并环烷基取代基，并且在5原环上的一个其它位置具有与环直接相连或者经由-CH2-与环相连的芳基、杂环基、环烷基、苯并杂环基或苯并环烷基取代基。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】CETP抑制剂 本申请是申请号为"201110245073. 3"，专利技术名称为"CETP抑制剂"的专利技术专利申 请的分案申请。 专利
本专利技术涉及抑制胆固醇酯转移蛋白（CETP)并因此可用于治疗和预防动脉粥样硬 化的一类化合物。 专利技术背景 动脉粥样硬化及其临床结果、冠心病（CHD)、中风和周围血管疾病对发达国家的健 康管理系统造成相当巨大的负担。仅在美国，约有一千三百万患者被诊断患有CHD，每年死 于CHD的患者超过50万。另外，预计这项花费在未来的四分之一世纪随着肥胖症和糖尿病 流行病的继续蔓延而增加。 很久以来，已经认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白分布的变化与动脉粥样硬化和 CHD的危险有关。HMG-CoA还原酶抑制剂，特别是他汀类药物，在临床上成功减少冠状动脉 事件是基于减少循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)，LDL-C水平直接涉及增加的动脉粥样 硬化危险。最近，流行病学研宄显示，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)水平和动脉粥样硬化逆 相关，得出的结论是低血清HDL-C水平与增加的CHD危险有关。 脂蛋白水平的代谢控制是牵涉多种因素的复杂的和动态的过程。人类的一个重 要的代谢控制是胆固醇酯转移蛋白（CETP)，一种血浆糖蛋白，其催化胆固醇酯从HDL向含 &卩〇13的脂蛋白（特别是向￥0)]^)的转移（参见]^8161'，(113.等人，（1987)?111^;1^〇31:;[011&11(1 characterizationofhumanplasmacholesterylestertransferprotein. ?J.Biol. Chem. 262 (5)，2275-2282))。在生理条件下，净反应是其中CETP从apoB脂蛋白携带甘油三 醋到HDL和从HDL运输胆固醇醋到apoB脂蛋白的异源交换（heteroexchange)。 在人类中，CETP在反转胆固醇运输中起作用，通过该反转过程，胆固醇从外周组 织返回肝脏。有趣的是，许多动物没有CETP，包括具有高HDL水平和已知对冠心病有抵 抗力的那些，例如嗤齿类动物（参见Guyard-Dangremont，V.等人，（1998)Phospholipid andcholesterylestertransferactivitiesinplasmafrom14vertebratespecies. Relationtoatherogenesissusceptibility,Comp.Biochem.Physiol.BBiochem. Mol.Biol. 120(3)，517-525)。已经进行了涉及CETP活性的自然变异对于冠心病危险的 作用的许多流行病学研宄，包括对少数已知的人无效突变的研宄（参见Hirano,K.-I.， Yamashita，S?知Matsuzawa，Y.，（2000)Prosandconsofinhibitingcholesterylester transferprotein，Curr.Opin.Lipidol. 11 (6)，589-596)。这些研宄清楚地表明血衆HDL-C 浓度和CETP活性之间的逆相关（参见Inazu，A.等人，（2000)Cholesterylestertransfer proteinandatherosclerosis，Curr.0pin.Lipidol.ll(4)，389-396)，得到的假设是：通 过增加HDL-C水平同时降低LDL水平对CETP脂质转移活性的药理学抑制对人类是有益的。 尽管由他汀类药物如辛伐他汀（Z〇C〇R? )所代表的重大的治疗学进步，他汀 类药物在动脉粥样硬化和随后发生的动脉粥样硬化疾病事件的治疗和预防中只实现了大 约三分之一的危险降低。目前，只有很少的药理学治疗可用于有利地升高HDL-C的循环水 平。某些他汀类药物和一些贝特类药物提供HDL-C的最适度增加。已在临床上有据可查的 提供用于升高HDL-C最有效治疗的尼克酸受到患者顺应性问题的困扰，部分是由于副作用 如潮红。安全地和有效地升高HDL胆固醇水平的药物可以适应重大的但至今仍未得到满足 的医疗需要，其提供可以通过与现有治疗相互补充的机制显著改善循环脂质分布的药理学 治疗手段。 有几个制药公司正在研宄或者正在临床试验中试验抑制CETP的新类别的化合 物。目前没有CETP抑制剂上市。需要新的化合物以便可以发现安全和有效的一种或多种 药用化合物。本文描述的新化合物是非常有效的CETP抑制剂。具有类似结构的化合物可 参见WO2003/032981。 专利技术概述 具有式I结构的化合物，包括该化合物的可药用盐，是具有如下所述用途的CETP 抑制剂：【主权项】1.具有式Ii的化合物或其可药用盐：其中 R7选自C1和-CF3; 每个Rb独立地选自-C 烷基、-OCH3和F; R1选自H和-CrC2烷基； 每个R。独立地选自卤素、-CH3、-CF#P-CN;q是2或3 ;且 t是0-2的整数。【专利摘要】具有结构式I的化合物，包括该化合物的可药用盐在内，是CETP抑制剂，并且可用于升高HDL-胆固醇、降低LDL-胆固醇，以及用于治疗或预防动脉粥样硬化。在式(I)化合物中，B或R2是苯基，其具有邻位芳基、杂环基、苯并杂环基或苯并环烷基取代基，并且在5原环上的一个其它位置具有与环直接相连或者经由-CH2-与环相连的芳基、杂环基、环烷基、苯并杂环基或苯并环烷基取代基。【IPC分类】C07D263-20, C07D263-22【公开号】CN104557757【申请号】CN201410720701【专利技术人】阿利 A., M. 纳波利塔诺 J., 邓巧临, 吕志俭, J. 辛克莱尔 P., E. 泰勒 G., F. 汤普森 C., 库赖施 N., J. 史密斯 C., A. 亨特 J., A. 道斯特 A., 陈奕亨, 李虹 【申请人】默沙东公司【公开日】2015年4月29日【申请日】2005年7月1日【公告号】CA2570717A1, CA2570717C, CN102304096A, CN102304096B, CN102311401A, CN102311401B, CN104447603A, EP1765793A1, EP1765793B1, EP2415759A1, US7652049, US8735435, US20060040999, US20080119476, US20100099716, US20140221383, WO2006014357A1, WO2006014413A1本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式Ii的化合物或其可药用盐：其中R7选自Cl和‑CF3；每个Rb独立地选自‑C1‑C3烷基、‑OCH3和F；R1选自H和‑C1‑C2烷基；每个Rc独立地选自卤素、‑CH3、‑CF3和‑CN；q是2或3；且t是0‑2的整数。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A阿利，JM纳波利塔诺，邓巧临，吕志俭，PJ辛克莱尔，GE泰勒，CF汤普森，N库赖施，CJ史密斯，JA亨特，AA道斯特，陈奕亨，李虹，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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