3-脱氮瓶菌素衍生物制造技术

本发明专利技术描述了为抑制多梳抑制复合物2(PRC2)蛋白功能而设计的基于3-脱氮瓶菌素A(DZNep)核心结构的一系列化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及3-脱氮瓶菌素衍生物的合成和用途。 专利技术背景 癌症表观遗传调控涉及复杂的包括DNA甲基化和组蛋白修饰在内的生物过程，例 如组蛋白脱乙酰化和组蛋白甲基化。靶向诸如组蛋白脱乙酰化的表观遗传过程的小分子正 成为在临床研宄中具有满意效果的抗癌剂的新种类。在2006年，批准将组蛋白脱乙酰酶抑 制剂（HDI)伏立诺他（也称为SAHA)用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（一种皮肤癌）。除了组 蛋白脱乙酰化，组蛋白甲基化在癌症表观遗传中也起重要作用。特别地，由在多种人类癌症 中过度表达的诸如EZH2的聚梳家族（Peg)(Polycombgroup)蛋白诱导的组蛋白甲基化被 认为是引发癌发生机理的一部分，并因此成为对于药物开发有吸引力的目标。然而，以前没 有小分子表现出抑制这种重要的癌形成信号途径。【主权项】1. 结构I的化合物：或其对映异构体或非对映异构体或任一这些的盐， 其中： X和Y均为C， A为C或N;为单键； R1和R2独立地选自氢、卤素、任选取代的烃基、任选取代的芳基、任选取代的烃基-Z-和 任选取代的芳基-Z-，其中Z为N、0、S或Si，或R1和R2-起形成X和Y之间的任选取代的 烃桥； R3和R4独立地选自氢、羟基、任选取代的烃基、任选取代的芳基、任选取代的烃 基-Z' -和任选取代的芳基-Z' -，其中Z'为N、0、S或Si，或R3和R4-起形成与其相连的 两个碳原子之间的任选取代的烃桥或任选取代的a，《-二氧杂烃桥； R5和R6独立地选自氢、任选取代的烃基和任选取代的芳基，或R5和R6和与其相连的氮 原子一起形成任选取代的氮杂环烃基； 其中所述化合物不为（lR，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）环戊烷-1,2-二 醇或（lR，2S，3R)-3-(4-氨基-1H-咪唑并吡啶-1-基）环戊烷-1，2-二醇或 (±)_(1R, 2S, 3R)-3_(6_氨基-9H-嗓呤_9_基）_1，2-环戊二醇盐酸盐或3-脱氮芒霉素， 所述化合物、对映异构体、非对映异构体或盐显示出激活E2F1诱导的细胞凋亡至少约 15%的活性。2. 如权利要求1所述的化合物，其中： R1和R2独立地为氢、卤素，具有1至8个主链碳原子和0至3个杂原子的脂族基、芳基 脂族基或烃基，所述杂原子各自独立地为N、0、S、Si(其中如果所述杂原子为N或Si，则与 其连接的其它基团独立地为氢、芳基或脂族基）； R3和R4独立地为包含0至3个杂原子的羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基 或芳基环烷氧基，所述杂原子各自独立地为N、0、S或Si(其中如果所述杂原子为N或Si， 则与其相连的其它基团独立地为氢、芳基或脂族基），或将R3和R4连接以建立与其相连的 两个碳原子之间的a，《-二氧杂烃桥；以及 R5和R6独立地为包含0至3个杂原子的氢、脂族基、脂环族基、芳族基、芳基脂族基或 芳基脂环族烃基，所述杂原子各自独立地为N、0、S或Si(其中如果所述杂原子为N或Si， 则与其相连的其它基团独立地为氢、芳基或脂族基）。3. 如权利要求1所述的化合物，其中： R1和R2独立地为氢或卤素或碳或包含1至8个主链碳原子和0至3个杂原子的脂族 基、芳基脂族基、烃基，所述杂原子为N、0、S、Si(其中如果所述杂原子为N或Si，则与其相 连的其它基团独立地为氢、芳基或脂族基），或诸如C1或F的卤素； R3和R4独立地为氢或碳或脂族基、脂环族基、芳族基、芳基脂环族基或芳基脂族烃基， 或将R3和R4连接以建立脂族烃桥；以及 R5和R6独立地为氢或包含0-3个杂原子的脂族基、脂环族基、芳族基、芳基脂族基或芳 基脂环族烃基，所述杂原子为N、0、S或Si(其中如果所述杂原子为N或Si，则与其相连的 其它基团独立地为氢、芳基或脂族基）。4. 如权利要求1所述的化合物，其中R1为H。5. 如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R3和R4均为0H，或R3和R4 一起形成受保护的邻二醇。6. 如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R3和R4-起形成-0C(Me2) 〇-基团。7. 如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或 药物可接受的盐，其显示出在4-0HT存在下激活E2F1诱导的细胞凋亡至少约25%的活性。8. 如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或 药物可接受的盐，其在具有组蛋白脱乙酰酶抑制剂TSA的结肠癌细胞中显示出至少约40% 的细胞凋亡诱导。9. 如权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或 药物可接受的盐，其能够抑制多梳抑制复合物2 (PRC2)蛋白的功能或组蛋白甲基化。10. 权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或 药物可接受的盐在治疗中的用途。11. 如权利要求10所述的用途，其中所述治疗为表观遗传治疗。12. 结构I的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐在制备用于治 疗癌症的药物中的用途，或其对映异构体或非对映异构体或任一这些的盐， 其中： X和Y均为C， A为C或N;.为单键； R1和R2独立地选自氢、卤素、任选取代的烃基、任选取代的芳基、任选取代的烃基-Z-和 任选取代的芳基-Z-，其中Z为N、0、S或Si，或R1和R2-起形成X和Y之间的任选取代的 烃桥； R3和R4独立地选自氢、羟基、任选取代的烃基、任选取代的芳基、任选取代的烃 基-Z' -和任选取代的芳基-Z' -，其中Z'为N、0、S或Si，或R3和R4-起形成与其连接的 两个碳原子之间的任选取代的烃桥或任选取代的a，《-二氧杂烃桥； R5和R6独立地选自氢、任选取代的烃基和任选取代的芳基，或R5和R6和与其相连的氮 原子一起形成任选取代的氮杂环烃基； 其中所述化合物不为（lR，2S，3R)-3-(4-氨基-1H-咪唑并吡啶-1-基）环戊 烧-1，2-二醇或（1R, 2S, 3R) _3_ (6-氨基-9H-嗓呤 _9_ 基）环戊烧-1，2-二醇， 所述化合物、对映异构体、非对映异构体或盐显示出激活E2F1诱导的细胞凋亡至少约 15%的活性。13. 如权利要求12所述的用途，其中所述化合物为（1R，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌 呤-9-基）-1，2-环戊二醇盐酸盐或其对映异构体或非对映异构体或任一这些的盐（例如 药物可接受的盐）。14. 权利要求12定义的结构I的化合物，或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受 的盐在治疗癌症中的用途。15. 如权利要求14所述的用途，其中所述化合物为（1R，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌 呤-9-基）-1，2-环戊二醇盐酸盐，或其对映异构体或非对映异构体或任一这些的盐（例 如，药物可接受的盐）。16. 药物组合物，其包含权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，或其对映异构 体、非对映异构体或药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂 或佐剂。17. 治疗癌症的方法，其包括给予有需要的患者临床有效量的权利要求12定义的结构 I的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药物可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构I的化合物：或其对映异构体或非对映异构体或任一这些的盐，其中：X和Y均为C，A为C或N；为单键；R1和R2独立地选自氢、卤素、任选取代的烃基、任选取代的芳基、任选取代的烃基‑Z‑和任选取代的芳基‑Z‑，其中Z为N、O、S或Si，或R1和R2一起形成X和Y之间的任选取代的烃桥；R3和R4独立地选自氢、羟基、任选取代的烃基、任选取代的芳基、任选取代的烃基‑Z’‑和任选取代的芳基‑Z’‑，其中Z’为N、O、S或Si，或R3和R4一起形成与其相连的两个碳原子之间的任选取代的烃桥或任选取代的α,ω‑二氧杂烃桥；R5和R6独立地选自氢、任选取代的烃基和任选取代的芳基，或R5和R6和与其相连的氮原子一起形成任选取代的氮杂环烃基；其中所述化合物不为(1R,2S,3R)‑3‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)环戊烷‑1,2‑二醇或(1R,2S,3R)‑3‑(4‑氨基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑1‑基)环戊烷‑1,2‑二醇或(±)‑(1R,2S,3R)‑3‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1,2‑环戊二醇盐酸盐或3‑脱氮芒霉素，所述化合物、对映异构体、非对映异构体或盐显示出激活E2F1诱导的细胞凋亡至少约15％的活性。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：蔡丽玲，谭国伟，杨海燕，于强，阮遵明，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG