本发明专利技术涉及用于治疗角膜和结膜损害的组合物，其中组合物包含治疗量的前列腺素F2α或类似物，所述组合物为适宜在眼睛表面局部应用的形式并且无有害的防腐剂；本发明专利技术还涉及用于治疗需要治疗的患者中眼睛表面疾病的方法，包含施用本发明专利技术的组合物。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】前列腺素 F2 a及类似物用于愈合角膜和结膜损害的用途 本申请是申请日为2010年11月19日，专利技术名称为"前列腺素 F2a及类似物用于 愈合角膜和结膜损害的用途"的中国专利申请号201080052635. 6的分案申请。
本专利技术涉及用于治疗角膜和结膜损害的反应/解决方案。角膜和结膜损害可以 源于干眼症、变态反应、损伤、白内障手术、LASIK或PRK屈光手术、化学烧伤、创伤、刺激、细 菌、真菌或病毒感染或者一些药物的副作用。角膜或结膜损害是角膜、结膜或杯状细胞的局 部破坏。此类损害可以是局部的或者弥散的并导致角膜糜烂、点状角膜病变、上皮缺陷、角 膜溃疡、角膜疤痕形成、角膜变薄、角膜穿孔、角膜水肿、角膜炎、结膜炎、创伤、微小擦伤等。 本专利技术的组合物能够促进这些损害的愈合过程。
技术介绍
角膜和结膜损害是向医生就诊的患者中诊断的最多的疾病之一，并且是失明主要 原因之一。这些损害可以有不同的原因，但是它们主要是因为变态反应、感染（细菌、病毒 和真菌）、干眼症、手术和其它创伤。这些损害是有害的并且是非常疼的。这些损害的症 状可以是干燥、燃烧样和沙-砾样眼刺激。症状还可以描述为眼睛发痒、刺痒、刺痛或者 疲劳。其它症状有眼睛疼痛、发红、胀痛和眼底压迫感。眼睛表面的损伤增加了对强光的 不适和敏感。眼睛表面的损害需要治疗和极其快速地治愈以避免状况恶化和出现并发症 例如溃疡形成，在大多数严重病例中溃疡形成会导致视敏度丧失和失明。对于因干眼症 而致损害的治疗，存在许多起润滑作用的溶液和吸水水凝胶。然而，这些产品仅缓解症状 而不能加速损害的愈合过程。对于更深的损害，有一些维生素 A溶液可帮助愈合但是效 率有限。除此之外，增强黏蛋白分泌的组合物是引人关注的。黏蛋白是对上皮细胞，特别 是角膜和结膜上皮细胞提供保护和润滑作用的细胞外蛋白质（跨膜或者分泌的蛋白质）。 已经证明，黏蛋白由人眼杯状细胞和角膜上皮细胞囊泡分泌并且释放在结膜上皮表面上 (Greiner等，Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses，Archives of 0phthalmology，98:1843_1846(1980);以及 Dilly 等， Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man， with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source， British Journal of Ophthalmology，65:833-842(1981)) 〇 当对角膜和结膜损害进行治疗时，问题在于活化和促进愈合的自然机制，例如细 胞增殖和生长因子、黏蛋白和糖基氨基-聚糖分泌。 另一个问题是促进/增强愈合过程和缓解与干眼病有关或无关的症状。 舒^而坦?(Xalatalτ?)是目前世界上处方开具最多的抗青光眼药物。其包含 0.005%浓度的前列腺素 F2a类似物拉坦前列素（Iatanoprost)cj该产品以通过0.02%苯 扎氯鞍（benzalkonium chloride)防腐的5ml多剂量瓶销售^尽管舒而坦?对于青光眼 的治疗非常不错，但是它具有副作用，一些副作用可能源于防腐剂的存在。在用舒而坦? 滴眼剂对这种慢性终身性疾病治疗数月之后，舒而坦?滴眼剂开始刺激和损害眼睛表面。 因此，患有青光眼的患者随后会患有角膜和结膜损害。还怀疑长期使用这种产品会引起干 眼病（Erb等，2008 ;Eamon等，J Glaucoma，2008年8月）。因此，对于患有眼睛表面疾病的 青光眼患者不考虑使用经防腐处理的药物，包括舒而坦⑧。 对于具有眼睛表面疾病并且还患有青光眼的患者，存在的问题是在实现对青光眼 进行有效治疗的同时还治疗（并且不恶化）他们的眼睛表面损害或疾病。 US 2005124699描述了局部应用前列腺素 E用于治疗或预防角膜和/或结膜上皮 细胞疾病的用途。该专利更加特别地描述单独的或者组合的前列腺素 El或者E2,或者与抗 炎药组合的用途。前列腺素 F2a既没有被公开也没有被建议作为对角膜和结膜疾病的可 能的治疗。 前列腺素 E可以用于治疗角膜和结膜损害。然而，在对治疗产生变态反应或者抗 性的病例中对患者进行替代治疗常常是有益的。
技术实现思路
申请人解决了上述技术问题，并且配制了用于治疗角膜和/或结膜损害的新组合 物，其中组合物包含治疗量的，优选占总组合物0. 0001 %至0. 005% w/w范围内的浓度的前 列腺素 F2 α类似物或其衍生物，所述组合物为适宜在眼睛表面局部应用的形式并且无任 何类型的有害防腐剂。 本专利技术的组合物在眼睛表面改变的动物模型中测试以评价它们可能的毒性。如 所预期，申请人注意到，本专利技术的组合物对角膜表面没有显示出毒性征兆，但是令人惊奇 地是，组合物具有眼睛愈合特性。这些愈合特性在使用舒而坦?时没有观察到，尽管 舒而坦?使用前列腺素（PG)F2a作为活性剂。这最有可能是因为舒而坦?中所用的防 腐剂充当了 PG类似物愈合特性的掩蔽剂。 因此本专利技术的组合物适宜治疗眼睛表面疾病，包括角膜和结膜损害，更加特别地 是源于不同原因（手术、PRK、LASIK、感染等）的创伤和干眼症（源于医源性原因、免疫学原 因或者环境原因）。 本专利技术的组合物还具有更多的优点。例如，前列腺素 F2a已经在眼科中使用多年 并且它们的毒性、副作用和药物代谢动力学特征众所周知。使用前列腺素 F2a开发的本发 明的组合物可以快速地应用于患者，因为关于这些治疗剂积累了很多知识。由于迫切需要 治疗角膜和结膜损害，选择前列腺素 F2 α似乎是恰当的。 组合物的另一个优点在于它组合了不同的作用机制。在本专利技术的一个实施方案 中，组合物是低渗性的以校正干燥的结果。渗透保护剂例如赤藓糖醇可加入到组合物中以 保护角膜细胞不会渗透性外流。还可加入增稠剂和/或增湿剂以产生润滑效果和湿润效 果。 在另一个实施方案中，本专利技术的组合物是等渗的。 前列腺素可以作为滴眼剂或人工泪液；凝胶，优选粘稠凝胶；固体插入物或者软 膏剂局部施用。 组合物可以是溶液形式，例如水溶液，胶束溶液；或者悬浮液形式；或者阴离子或 阳离子乳状液形式。根据一个优选的实施方案，组合物是阳离子乳状液。 不希望被任何理论所联系，申请人证明，前列腺素 F2a的效果可以根据下列机 制解释：前列腺素 F2 α类似物可活化FP受体（细胞表面上的前列腺素 F受体）。这种 结合可活化黏蛋白MUC5AC从杯状细胞分泌，因此增加了眼睛表面的水化作用和保护了眼 睛表面（Chung WC，Ryu SH，Sun H，Zeldin DC，Koo JS. CREB mediates prostaglandin F2alpha_induced MUC5AC overexpression· J Immunol. 2009 ; 182 (4) :2349-56) α 前列腺 素可同时增加基质金属蛋白酶（MMP)分泌，这有利于创伤愈合过程中的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗眼睛表面疾病，包括角膜和结膜损害的组合物，其中所述组合物包含治疗量的前列腺素F2α或类似物，所述组合物为适宜在眼睛表面局部应用的形式。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：让塞巴斯蒂安·加里格，弗里德里克·拉伦曼德，菲利普·道尔，克里斯托夫·博杜安，
申请(专利权)人：参天股份公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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