用于治疗秃发的药物或化妆品组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗秃发并通常用于对抗过量脱发的化妆品或药物组合物，其包括作为活性成分的式(I)的化合物R-N1-亚精胺、或1,4-丁二胺,N-(3-氨丙基)-N1-R。按照本发明专利技术的目标，通式(I)的化合物是有活性的，并还足够地稳定以允许有效地应用于头皮上局部使用，没有由于氧化作用潜在地被转化成为不再具有活性的不同物质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗秃发的药物或化妆品组合物专利
本专利技术涉及用于治疗秃发且通常用于对抗过量脱发的药物或化妆品组合物。现有技术毛囊(HF)是具有再生能力的人体中最复杂的小型器官之一。在出生后生命中毛发的生长周期描述了随时间的过去的毛干(shaft)和毛囊(follicle)的形态组织学变化。周期活动开始于毛发的产生，随后是毛干的快速生长和伸长(生长阶段(anagenphase))。毛囊和毛发随后经受了由细胞凋亡驱动的退化(退行阶段(catagenphase))，随后是休止期(静息阶段(telogen))和最后的脱发阶段(脱落阶段(exogen))。这些转化涉及基于在被识别为毛发周期的关键介体的细胞因子、激素、酶、神经递质和其同源受体、以及转录因子的表达和/或活性中的变化的上皮和真皮组分的快速重塑。尽管毛干的延长、阶段的持续时间和长度在身体的不同区域之间和取决于其遗传规划、年龄和健康状况的个体之间变化，但身体的所有的毛发经受了类似的生命周期。此外，毛发的生物学涉及许多调节因子，影响形态发生并调节生长阶段的开始和持续时间。存在多种激素参与调节毛发生长周期，包括褪黑激素、催乳激素、黑素细胞刺激激素(MSH)、甲状腺激素和雌激素。例如，已发现催乳激素在小鼠和人两者中都参与毛发生长的调节。这些调节因子中的许多可以是临床治疗的靶。例如，不包括阴部毛囊和腋下毛囊，雄激素需要酶5α-还原酶，其能够使得睾酮代谢为更为有力的代谢物5α-二氢睾酮(DHT)。事实上，这是用于临床和化妆品领域两者中对抗在雄激素性脱发的情况下的脱发的机制。与脱发相反，毛发的过度生长可成为问题，特别是对于女性。与雄激素性脱发相对照，伴随毛囊的异常增大而延长的生长阶段产生了多毛症和毛发过多。对抗该状态的通常治疗是使用脱毛膏和蜡，这仅暂时地减轻了问题，因为刺激或撕裂快速地诱导了毛囊的生长阶段和再生长。其他所用的系统是电解法和选择性光热疗法，通过使用激光来破坏毛干和毛囊的真皮乳突。可获得的最新的治疗是非常侵略性的。为了解决这些问题，需要新的和更有效的方法。在近几十年来，对毛发周期中鸟氨酸脱羧酶(ODC)和多胺的作用存在特别的科学兴趣。该兴趣主要是由于毛囊是最高度地增殖性器官之一的事实。在多胺生物合成中的限速酶ODC是抑制剂药物(诸如依氟鸟氨酸)的靶，其导致了面部毛发在体内(invivo)生长的速度的减少和在器官培养中人毛发的生长的抑制。为了临床用于控制毛发产生的量的目的，一个策略是改变生长的持续时间，在多毛症的情况下缩短其，或增加其以对抗秃发。通常，人毛囊的紊乱，诸如多毛症、白头发和秃发对受影响的个体的心理和自尊具有显著的消极作用。相同申请人的专利EP1469843公开了用于对抗脱发的药物、化妆品或饮食用途的组合物，其中活性成分是用于口服使用和用于在头皮上局部使用(topicaluse)两者的已知为亚精胺或N’-(3-氨丙基)-1,4-二氨基丁烷的多胺。亚精胺的分子式是H2N–(CH2)3–NH–(CH2)4–NH2。该专利报道了包含照原样的和与其他微量营养素添加剂结合的亚精胺的组合物可延缓并阻止过量脱发，并同时提高毛发的抗性和毛发健康的一般状态的试验性证据。拉伸测试显示了亚精胺增加了毛发的抗拉强度，同时毛发图(trichogram)和洗涤测试显示了在毛球(hairbulb)中发生的改善。除在洗涤之后在脱落的毛发数量上的大量减少之外，相对于在脱落阶段中脱落的毛发的数量(自然置换的脱落)，在静息阶段中脱落的毛发的数量(病理脱落)也减少了。因此，用亚精胺的治疗大大提高了被静息阶段中脱发的疾病改变的毛发循环，将其带回正常的生理水平。因此，亚精胺是用于对抗秃发的有效的活性成分。然而如同其他多胺，亚精胺容易受到氧化作用，特别是在头皮上的局部应用的情况下，在这种情况下，在被皮肤吸收并进行其作用之前化合物与空气保持了延长的一段时间的接触。在吸收之前的这段时间内亚精胺的任何氧化作用将导致不再具有活性的(如果不是潜在地有害的)氧化产物。本专利技术的主要目的是找到该问题的解决方法。在理论上的解决方法中，易受氧化作用的氨基官能团的潜在化学保护似乎通常不适合于实践，特别是从以下专利总结的现有技术的观点上看。WO9937277描述了用于减少哺乳动物的毛发生长的取代的多胺，所述减少是通过选择将产生该作用的皮肤的区域且将包含取代的多胺作为生物合成羟腐胺赖氨酸(hypusine)途径的抑制剂的皮肤病学上可接受的组合物以有效地减少毛发生长的量应用到皮肤的该区域。因此，可在正常生长的情况下，或同样地在异常或紊乱(例如多毛症)引起的增长的情况下，减少在哺乳动物中包括人类中的不希望的毛发生长，特别是受雄激素刺激的毛发生长。WO02062341涉及包含有效量的取代的多胺或其盐的药物组合物，所述药物组合物适于在人类或非人类哺乳动物中局部应用以控制应用其的区域中的毛发的生长。在该案例中描述了来自多胺的ODC(鸟氨酸脱羧酶)抑制机制，所述多胺与细胞中出现的ODC不可逆地结合以便阻止ODC催化鸟氨酸到腐胺的脱羧反应。根据该专利，通过向人类和非人类哺乳动物应用特定的取代的多胺可调节毛发的生长，所述取代的多胺主要地阻止了在吸收其的细胞中ODC的形成。通过该方式，认为讨论中的取代的多胺通过阻止ODC的合成来起作用，而不是充当真正的ODC抑制剂。在该文献中试验性的实例显示了在该情况下为二乙基-高亚精胺的被施用的多胺停止了小鼠中被剃的毛发的再生长。专利技术概述在任何情况下，无论防止毛发生长的最终取得的作用背后的生物学机制如何，该已知的现有技术明显地并不支持用官能团取代亚精胺以便获得应用于头皮的皮肤上的区域中刺激生长的相反作用的解决方案作为假设的可行解决方案，而该解决方案是本专利技术的目标。同时，本专利技术的又一个目标在于提供至少在某些性质上可在对抗脱发中比亚精胺更具活性的化合物。专利技术详述与从以上所概述的现有技术可得出的相反，根据本专利技术，现已令人惊奇地发现式(I)的化合物R-N1-亚精胺、或1,4-丁二胺,N-(3-氨丙基)-N1-R，(I)H2N–(CH2)3–N1(R)–(CH2)4–NH2其中R是结合到亚精胺的仲胺官能团(secondaryaminefunction)的取代基，选自：-由1到6个碳原子组成的饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基基团，其中任选地一个或更多个碳原子被氟取代，例如甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、亚乙基、乙烯基、亚丙基、亚丁基；-芳基或芳烃基例如苯基、萘基、苄基、甲苯基，其中任选地一个或更多个碳原子被氟取代，且其中所述芳烃基包含由1到6个碳原子组成的饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基基团，其中任选地一个或更多个碳原子被氟取代，例如甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、亚乙基、乙烯基、亚丙基、亚丁基；-由3到8个碳原子组成的饱和的或不饱和的环烃基基团，所述环烃基基团任选地被由1到6个碳原子组成的饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基基团取代，其中任选地一个或更多个碳原子被氟取代，例如甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、亚乙基、乙烯基、亚丙基、亚丁基；-或其药学上可接受的盐，具有基本上比得上亚精胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物R‑N1‑亚精胺或1,4‑丁二胺,N‑(3‑氨丙基)‑N1‑R或其药学上可接受的盐的用途，(I) H2N–(CH2)3–N1(R)–(CH2)4–NH2其中R是结合到亚精胺的仲胺官能团的取代基，所述R选自：‑由1到6个碳原子组成的饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基基团，其中任选地一个或更多个碳原子被氟取代，例如甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、亚乙基、乙烯基、亚丙基、亚丁基；‑芳基或芳烃基例如苯基、萘基、苄基、甲苯基，其中任选地一个或更多个碳原子被氟取代，且其中所述芳烃基包含由1到6个碳原子组成的饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基基团，其中任选地一个或更多个碳原子被氟取代，例如甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、亚乙基、乙烯基、亚丙基、亚丁基；‑由3到8个碳原子组成的饱和的或不饱和的环烃基基团，所述环烃基基团任选地被由1到6个碳原子组成的饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基基团取代，其中任选地一个或更多个碳原子被氟取代，例如甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、亚乙基、乙烯基、亚丙基、亚丁基；所述用途是对抗脱发。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.27 IT MI2012A0013231.式(I)的化合物R-N1-亚精胺或1,4-丁二胺,N-(3-氨丙基)-N1-R或其药学上可接受的盐在制备用于对抗脱发的药物组合物或化妆品组合物中的用途，(I)H2N–(CH2)3–N1(R)–(CH2)4–NH2其中R是结合到亚精胺的仲胺官能团的取代基，所述R选自如下的基团：由1到6个碳原子组成的饱和的直链或支链的烃基基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基。2.根据权利要求1所述的用途，其中当所述对抗脱发的药物组合物或化妆品组合物被施用时，所述式(I)的化合物局部地应用于头皮。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述式(I)的化合物是下式的N1-甲基亚精胺或N-(3-氨丙基)-N1-甲基-1,4-丁二胺：(II)H2N–(CH2)3–N1(CH3)–(CH2)4–NH2。4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·朱利亚尼，拉尔夫·保斯，A·贝内杜斯，芭芭拉·马扎尼，S·巴罗尼，
申请(专利权)人：朱利亚尼股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT