1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其治疗应用制造技术

本文提供了1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其治疗应用。具体而言，本文提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐以及包含这些化合物和其盐的组合物，它们在各种方法中的应用，包括治疗纤维化疾病。

【技术实现步骤摘要】
1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其治疗应用本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2010/060514，国际申请日为2010年12月15日，进入中国国家阶段的申请号为“201080061866.3”，专利技术名称为“1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其治疗应用”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2009年12月21日提交的美国临时申请第61/288,544号的权益，其内容被纳入本文作为参考。专利技术背景专利
本专利技术涉及治疗肿瘤学领域。更具体说，本申请涉及1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物或其盐或类似物在治疗癌症中的应用，尤其是结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌和血液癌症方面的应用。相关领域的描述模式形成(patternformation)是胚细胞形成分化组织的有序空间排列的活动。对这些模式效应潜在机理的推测通常集中于引发模式化组织的合适应答的信号传导分子的分泌。想要鉴定此类信号传导分子的最近的工作暗示有少数基因家族各成员编码的分泌蛋白。长久以来，癌症生物学的概念是癌症因形成癌症干细胞而产生和生长，这些癌症干细胞仅占肿瘤中的少部分细胞，但对于肿瘤的扩散至关重要。由于预先存在自我更新和无限复制能力，干细胞作为癌症的细胞起源吸引人们的注意。此外，与组织中其它细胞相比，干细胞寿命较长，从而有更多机会积累多种额外的突变，而这些突变是细胞增殖速度提高和临床显著癌症产生所需。最近，癌症起源中尤其令人感兴趣的是观察到参与正常组织中干细胞自我更新的Wnt信号传导途径在连续激活后还与许多类型癌症的产生和生长有关。因此，该途径可能在干细胞的正常自我更新和癌症干细胞的异常调节增殖之间建立联系。Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少19种基因。信号传导分子的Wnt家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多重要的短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导途径在调节生长和分化的诱导相互作用中有重要作用，并且在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起重要作用。Wnt稳定胞质β-连锁蛋白，其刺激包括c-myc、cjun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的误调节可导致发育缺陷，并涉及数种人癌症的起因。最近发现Wnt途径涉及越来越多的成人组织中干细胞或祖细胞的维持，所述组织目前包括皮肤、血液、肠、前列腺、肌肉和神经系统。据信，Wnt途径的病理性激活也是导致西方国家所有散发病例中85％以上直肠结肠癌的起始事件。Wnt途径激活在肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、淋巴瘤和白血病中也有广泛报道。除癌症外，Wnt途径的抑制剂可用于干细胞研究或治疗以异常Wnt激活为特征的任何疾病，例如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、银屑病以及霉菌和病毒感染及骨和软骨疾病。因此，其是本领域中极其令人感兴趣的治疗靶标。除癌症外，Wnt信号传导组分突变导致的遗传疾病有许多病例。所述许多疾病的一些例子是阿耳茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2007),104(22),9434-9]，骨关节炎，结肠息肉病[Science(1991),253(5020),665-669]，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)[N.Engl.J.Med.(2002),346(20),1513-21]，家族性渗出性玻璃体视网膜病变[Hum.Mutat.(2005),26(2),104-12]，视网膜血管发生[Nat.Genet.(2002),32(2),326-30]，早期冠心病[Science(2007),315(5816),1278-82]，先天性无四肢综合征[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(3),558-63]，副中肾管退化和男性化[Engl.J.Med.(2004),351(8),792-8]，SERKAL综合征[Am.J.Hum.Genet.(2008),82(1),39-47]，2型糖尿病[Am.J.Hum.Genet.(2004),75(5),832-43；N.Engl.J.Med.(2006),355(3),241-50]，富尔曼(Fuhrmann)综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，牙-甲-皮肤发育异常[Am.J.Hum.Genet.(2007),81(4),821-8]，肥胖症[Diabetologia(2006),49(4),678-84]，裂手/足畸形[Hum.Mol.Genet.(2008),17(17),2644-53]，尾侧重复综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(1),155-62]，先天性缺牙[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(5),1043-50]，维尔姆斯瘤[Science(2007),315(5812),642-5]，骨骼发育异常[Nat.Genet.(2009),41(1),95-100]，灶性皮肤发育不全[Nat.Genet.(2007),39(7),836-8]，常染色体隐性甲缺如[Nat.Genet.(2006),38(11),1245-7]，神经管缺陷[N.Engl.J.Med.(2007),356(14),1432-7]，α-地中海贫血(ATRX)综合征[TheJournalofNeuroscience(2008),28(47),12570–12580]，脆性X综合征[PLoSGenetics(2010),6(4),e1000898]，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征[BrainResearchBulletin(2002),57(1),109-119]，帕-魏二氏综合征[JournalofNeuroscience(2006),26(20),5383-5392]，贝-威二氏综合征[PediatricandDevelopmentalPathology(2003),6(4),299-306]和Rett综合征。专利技术概述本专利技术涉及可用的方法和制剂，包括使细胞与充分用量的试剂(例如芳族化合物)接触以拮抗Wnt活性，例如，逆转或控制异常生长状态或纠正由于Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病。本文揭示的一些实施方式包括含1H-吡唑并[3,4-b]吡啶核的Wnt抑制剂。本文揭示的其它实施方式包括使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。本文所述的一个实施方式包括具有通式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐:在式(I)的一些实施方式中：R1，R3，R5，R6，R7和R8独立地选自：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-(C1-9烷基)n碳环基R12、-(C1-9烷基)n杂环基R12、-(C1-9烷基)n芳基R12、-(C1-9烷基)n杂芳基R12、-(C1-9烷基)nOR9、-(C1-9烷基)nSR9、-(C1-9烷基)nS(＝O)R10、-(C1-9烷基)nSO2R9、-(C1-9烷基)nN(R9)SO2R9、-(C1-9烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ib结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗失常或疾病的药物组合物中的应用，所述失常或疾病选自：毒素诱导的疾病、酒精引起的肝病、肺纤维化、瘢痕瘤和肥厚性瘢痕形成，式中：R1、R3、R6和R8为H；R2为：‑吡啶基R12；R5选自：H、‑苯基R12、‑吡啶基R12、‑嘧啶基R12、‑哒嗪基R12和‑吡嗪基R12；各个R9独立地选自：H、C1‑9烷基、‑CF3、‑C3‑6碳环基和‑(C1‑9烷基)n杂环基R12，其中所述杂环基为5‑7元杂环基；或者，两个相邻的R9与它们连接的原子一起形成‑C3‑6碳环基或5‑7元杂环基；各个R12是1‑5个各自选自下组的取代基：H、C1‑9烷基、卤素、‑CF3、‑NHSO2R9、‑NHC(＝O)N(R9)2、‑C(＝O)N(R9)2和‑NHC(＝O)R9；Y1、Y2和Y4是碳；Y3是氮，且R7不存在；和各个n是0或1。

【技术特征摘要】
2009.12.21 US 61/288,5441.具有式Ib结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗失常或疾病的药物组合物中的应用，所述失常或疾病选自：酒精引起的肝病、肺纤维化、瘢痕瘤和肥厚性瘢痕形成，式中：R1、R3、R6和R8为H；R2为：-吡啶基R12；R5选自：H、-苯基R12、-吡啶基R12、-嘧啶基R12、-哒嗪基R12和-吡嗪基R12；各个R9独立地选自：H、C1-9烷基、-CF3、-C3-6碳环基和-(C1-9烷基)n杂环基R12，其中所述杂环基为5-7元杂环基；或者，两个相邻的R9与它们连接的原子一起形成-C3-6碳环基或5-7元杂环基；各个R12是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-9烷基、卤素、-CF3、-NHSO2R9、-NHC(＝O)N(R9)2、-C(＝O)N(R9)2和-NHC(＝O)R9；Y1、Y2和Y4是碳；Y3是氮，且R7不存在；和各个n是0或1。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R12选自：-NHC(＝O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·胡德，S·K·克西，D·M·华莱士，
申请(专利权)人：萨穆梅德有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US