本发明专利技术公开了用于治疗Alpers-Huttenlocher综合征的药物组合物，包含该药物组合物的药物，以及上述药物和药物组合物的用途。其中，用于治疗Alpers-Huttenlocher综合征的药物组合物包含：丙戊酸钠和抗肝损伤药物，其中所述抗肝损伤药物选自环孢素A、左旋肉碱和N-乙酰半胱氨酸的至少之一。利用该药物组合物可以对Alpers-Huttenlocher综合征进行治疗，治疗效果好，并且能显著抑制肝细胞凋亡，明显减轻使用丙戊酸钠对Alpers-Huttenlocher综合征患者进行治疗时导致的急性肝衰竭，降低患者的死亡率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物制药领域，具体地，涉及药物、药物组合物及其用途，更具体地，涉及用于治疗Alpers-Huttenlocher综合征药物组合物。
技术介绍
Alpers-Huttenlocher 综合征(Alpers-Huttenlocher syndrome, AHS)在临床上常常有难治性癫痫、进行性肝衰竭同时有发作性的精神运动减退等神经疾病症状。该病以婴幼儿，也可晚至青少年发病，甚至有报道25岁发病(Simonati A et al., 2003 ；HunterMF ea al., 2011) ο丙戊酸钠(Sodium Valproate, VPA)是一种广谱抗癫痫的药物，它对治疗癫痫具有良好的效果，但是使用VPA对AHS患者进行治疗时诱发高死亡率，研宄发现，月艮用VPA的患者死亡率高达1/3。因而，治疗Alpers-Huttenlocher综合征的药物有待于进一步研宄。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种用于预防和治疗Alpers-Huttenlocher综合征的药物组合物，该药物组合物能高显著减轻VPA单独用药引起的肝细胞凋亡。需要说明的是，本专利技术是基于专利技术人的下列工作而完成的:AHS患者施用VPA易导致急性肝衰竭，诱发高死亡率的情况，严重限制了 VPA的临床应用。专利技术人经大量实验研宄发现，肝衰竭与患者施用VPA后肝细胞易于通过线粒体途径发生自发凋亡异常升高有关。线粒体上的通透性转换孔道(mPTP孔道)具有重要的生理功能，专利技术人将mPTP孔道设计成药物靶点，与VPA联合施用，利用CsA对mPTP的抑制作用，从而抑制VPA对AHS患者肝细胞的毒性，实验结果表明Csk与VPA联合施用可以显著提高VPA治疗AHS癫痫的成功率，从而提高患者的存活机率。因而，根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种用于治疗Alpers-Huttenlocher综合征的药物组合物。根据本专利技术的实施例，该药物组合物包含:丙戊酸钠和抗肝损伤药物，其中所述抗肝损伤药物选自环孢素A、左旋肉碱和N-乙酰半胱氨酸的至少之一。专利技术人惊奇的发现，利用该药物组合物可以对Alpers-Huttenlocher综合征进行治疗，治疗效果好，并且能显著抑制肝细胞凋亡，明显减轻单独使用VPA对AHS患者进行治疗时导致的急性肝衰竭，降低患者的死亡率。根据本专利技术的又一方面，本专利技术还提供了一种药物。根据本专利技术的实施例，该药物包括前述的药物组合物。专利技术人惊奇的发现，利用该药物可以对Alpers-Huttenlocher综合征进行治疗，治疗效果好，并且能显著抑制肝细胞凋亡，明显减轻使用VPA对AHS患者进行治疗时导致的患者急性肝衰竭，降低患者的死亡率。根据本专利技术的另一方面，本专利技术还提供了前述的药物组合物或前述的药物在预防和治疗Alpers-Huttenlocher综合征以及预防和治疗具有Alpers-Huttenlocher综合征相似症状的疾病的用途。由此，利用前述的药物组合物或前述的药物对Alpers-Huttenlocher综合征及其具有相似症状的疾病进行预防和治疗，能显著抑制肝细胞凋亡，明显减轻使用VPA对AHS患者进行治疗时导致的患者急性肝衰竭，降低患者的死亡率。根据本专利技术的又一方面，本专利技术还提供了选自环孢素A、左旋肉碱和N-乙酰半胱氨酸的至少之一在制备药物中的用途，所述药物用于预防或者治疗对象中丙戊酸钠所引起的肝损伤。由此，该组合物能显著抑制肝细胞的凋亡情况，明显减轻丙戊酸钠所引起的肝损伤，降低丙戊酸钠的毒副作用。本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。【附图说明】本专利技术的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中:图1显示了根据本专利技术一个实施例的患者IAHS皮肤成纤维细胞诱导AHS iPSCs第4天的细胞状态的显微图片；图2显示了根据本专利技术一个实施例的患者I的AHS iPSCs诱导分化成AHSiPSCs-Hep过程各阶段的细胞状态显微图片；图3显示了根据本专利技术一个实施例的VPA处理的Ctrl、H1，患者IAHS iPSCs-Hep和患者2AHS iPSCs-Hep的细胞凋亡实验结果示意图；图4显示了根据本专利技术一个实施例的Ctrl、Hl和患者IAHS iPSCs-HepmPTP开放频率不意图；图5显示了根据本专利技术一个实施例的分别用VPA以及VAP-CsA处理的Ctrl、Hl以及患者I和患者2的AHS iPSCs-Hep的细胞凋亡实验结果示意图；图6显示了根据本专利技术一个实施例的分别用VPA、VAP+L-Carnitine以及VPA+NAC处理的Ctrl、Hl以及患者I和患者2的AHS iPSCs-Hep的细胞凋亡实验结果示意图。【具体实施方式】下面详细描述本专利技术的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。本专利技术的技术方案是专利技术人通过大量的实验，反复地研宄而获得的。AHS疾病大部分是线粒体DNA的聚合酶基因POLG突变引起线粒体DNA缺失突变导致的，目前仅发现POLG基因突变情况以及线粒体DNA的缺失突变情况，但对POLG基因突变以及线粒体DNA的缺失突变怎样引起线粒体功能缺陷而导致细胞易于凋亡的研宄存在空白，专利技术人进行了大量的实验，对凋亡的病理原因进行研宄，从而获得了针对VPA治疗Alpers-Huttenlocher综合征导致肝损伤的治疗靶点。首先，专利技术人对线粒体途径的细胞凋亡进行检测。专利技术人进行AnnexinV-FITC和PI双染实验，通过流式细胞仪分析的方法检测肝细胞凋亡，研宄发现分化得到的肝细胞会自发凋亡，而且AHS肝细胞更易自发凋亡，VPA处理后肝细胞凋亡都有所提高但是AHS肝细胞的凋亡率远高于正常人的肝细胞。这可能是AHS患者往往伴随着肝衰竭，且用VPA对患者进行治疗后出现急性肝衰竭症状的原因。为找出AHS患者细胞凋亡水平高的原因，专利技术人检测了与细胞凋亡密切相关的线粒体mPTP孔道的开放情况。利用Calcein-氯化钴实验进行检测，结果发现AHS肝细胞中calcein染料的绿色荧光最弱，荧光值越弱表示mPTP孔道开放频率越高，该结果表明AHS肝细胞线粒体mPTP孔道开放频率明显大于正常人的肝细胞。基于上述实验，专利技术人将mPTP设计成的药物革El点。CsA是线粒体mPTP孔道开放的抑制剂，用CsA处理能显著提高AHS，Ctrl和Hl肝细胞的荧光，降低肝细胞线粒体mPTP孔道开放。专利技术人将CsA与VPA作为药物组合物，对Alpers-Huttenlocher综合征进行治疗，发现该组合物对AHS患者的治疗效果好，并且能显著抑制肝细胞凋亡，明显减轻使用VPA对AHS患者进行治疗时导致的患者急性肝衰竭，降低患者的死亡率。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种用于治疗Alpers-Huttenlocher综合征的药物组合物。根据本专利技术的实施例，该药物组合物包含:丙戊酸钠和抗肝损伤药物，其中所述抗肝损伤药物选自环孢素本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗Alpers‑Huttenlocher综合征的药物组合物，其特征在于，包含：丙戊酸钠和抗肝损伤药物，其中所述抗肝损伤药物选自环孢素A、左旋肉碱和N‑乙酰半胱氨酸的至少之一。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘兴国，应仲富，李生彪，郭璟祎，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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