C型肝炎病毒复制的新型抑制剂制造技术

实施方案提供了通式I、II、III、IV或V的化合物以及包括包含题述化合物的药物组合物在内的组合物。实施方案还提供了治疗方法，其包括治疗C型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常包括给予有需要的个体有效量的题述化合物或组合物。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】C型肝炎病毒复制的新型抑制剂 相关申请 本申请要求2009年12月18日提交的第61/288,251号、2010年3月2日提交 的第61/309, 793号、2010年4月5日提交的第61/321，077号、2010年5月17日提交的 第61/345, 222号、2010年5月17日提交的第61/345, 553号、2010年6月14日提交的 第61/354, 671号、2010年7月2日提交的第61/361，328号、2010年9月14日提交的第 61/382, 872号和2010年10月20日提交的第61/405, 138号美国临时申请的权益；所有上 述申请均以其整体形式通过引用并入本文中。 专利技术背景 专利
本文所述的实施方案涉及化合物、其合成方法、组合物和用于所述化合物的诸如 治疗C型肝炎病毒（HCV)感染的治疗用途的方法。 相关领域描沭 C型肝炎病毒（HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新的感染数量已 经下降，但是慢性感染的负担仍然是大量的，据疾病控制中心估计，美国存在三百九十万感 染者（1. 8% )。慢性肝病在美国成人死亡诱因中排第十位，并且每年引起约25, 000人死亡， 或为全部死亡的约1 %。研究表明40%的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8, 000-10, 000 人死亡。HCV-相关的末期肝病是成年人中最常见的肝移植指征。 在过去的十年内，慢性C型肝病的抗病毒治疗已经快速发展，从治疗效果中已看 出有显著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修饰的（pegylated) IFN-α加三唑核苷进行联 合治疗，也有40%至50%的患者治疗失败，S卩，他们是无应答者或复发者。这些患者目前没 有有效的治疗替换方案。特别地，在肝活组织检查上患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于 发展晚期肝病并发症的巨大危险中，以及处于肝细胞癌的显著增加的危险中，其中所述并 发症包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病变和渐进性肝衰竭。 慢性HCV感染的高度流行对美国慢性肝病的未来负担具有重要的公共健康影 响。来自国家健康与营养调查（NHANES III)的数据表明，从20世纪60年代末期到20世 纪80年代早期，新的HCV感染发生比率大幅增加，特别是在20至40岁的人群中。估计具 有20年或更长的长期HCV感染的人数从1990到2015会增加四倍以上，即从750, 000增加 至超过3百万。感染30或40年的患者的比例增加量甚至将更大。由于HCV相关的慢性肝 病的危险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的患者的肝硬化危险逐渐增加，因此这 将导致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化相关的发病率和死亡率大幅度增加。 HCV是黄病毒科的被膜正链RNA病毒。认为单链HCV RNA基因组长度为约9500 个核苷酸，并且具有单一开放阅读框（ORF)，所述单一开放阅读框编码具有约3000个氨基 酸的单个大多聚蛋白。在感染的细胞中，认为细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解这种多聚 蛋白以产生病毒的结构和非结构（NS)蛋白。对于HCV，认为两种病毒蛋白酶影响成熟非结 构蛋白（呢2、呢3、呢4、呢44、呢48、呢5八和呢58)的产生。认为第一病毒蛋白酶在多聚蛋 白的NS2-NS3连接处裂解。认为第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区内的丝氨酸蛋白 酶（本文称为"NS3蛋白酶"）。认为NS3蛋白酶在相对于多聚蛋白的NS3位置下游的位点 (即位于NS3的C-端与多聚蛋白的C-端之间的位点）处介导所有的后续裂解事件。NS3 蛋白酶在NS3-NS4裂解位点表现出顺式活性，并且相反地，在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 和NS5A-NS5B位点表现出反式活性。NS4A蛋白被认为提供多种功能，充当NS3蛋白酶的辅 因子，并且可能促进NS3和其他病毒复制酶成分的膜定位。显然地，NS3和NS4A之间的复 合体形成可能是NS3-介导的加工事件所必须的，并且提高了在NS3识别的所有位点的蛋白 水解效率。NS3蛋白酶也可能表现出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。认为NS5B是参 与HCV RNA复制的RNA-依赖性RNA聚合酶。另外，在病毒复制中抑制NS5A作用的化合物 可能对治疗HCV是有用的。 专利技术概述 其他实施方案还包括具有通式V结构的化合物，或其药物可接受的盐： 其中：【主权项】1.具有通式V结构的化合物，或其药物可接受的盐： 其中：每一 R1分别选自氢和RlaC ( = 0)-以及RlaC ( = S)-; 每一俨分别选自-C (R 2a) 2NR3aR3b、烷氧基烷基、Cp6烷基OC ( = 0) -、C ^烷基OC (= 〇) CV6烷基、C ^烷基C ( = 0) C ^烷基、芳基、芳基（CH 2) n -、芳基（CH2) n0 -、芳基（CH = CH) m -、芳基烷基〇 -、芳基烷基、芳基〇烷基、环烷基、（环烷基）（CH = CH)m -、（环烷基）烷 基、环烧基0烧基、杂环基、杂环基（CH = CH)m-、杂环基烧氧基、杂环基烧基、杂环基0烧基、 15????>RcR dN - ,RcRdN(CH2)n- , (RcRdN) (CH = CH)m - , (RcRdN) (RcR dN)C( = 0) - 多至9个卤素任选取代的CV6烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C η烷基，所述芳基和 杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的Cp6烷氧基和被多至9个 卤素任选取代的Cp 6烷基任选取代； 分别选择每一 ReRdN,其中RIP Rd各自分别选自氢、烷氧基C( = 0) - Xp6烷基、C η烷 基C( = 0) - Xp6烷基磺酰基、芳基烷基0C( = 0)-、芳基烷基、芳基烷基C( = 0)-、芳基 C( = 0) _、芳基磺酰基、杂环基烷基、杂环基烷基C( = 0) _、杂环基C( = 0) _、(ReRfN)烷 基、（R6RfN)烷基C( = 0)-以及（R6RfN)C( = 0)-，其中芳基烷基、芳基烷基C( = 0)-、杂 环基烷基和杂环基烷基C( = 0)-的烷基部分各自被一个ReRfN-基团任选取代；并且其中 芳基烷基、芳基烷基C( = 0)-、芳基C( = 0)-和芳基磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷 基、杂环基烷基C( = 0)-和杂环基C( = 0)-的杂环基部分各自被多至三个取代基任选 取代，所述取代基各自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的CV 6烷氧基 和被多至9个卤素任选取代的Cp6烷基； 分别选择每一 ReRfN,其中RlP Rf各自分别选自氢、C η烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、 (环烷基）烷基、杂环基、杂环基烷基、（RxRyN)烷基以及（RxR yN)C( = 0)-; 分别选择每一 RxRyN,其中R5P Ry各自分别选自氢、C η烷基OC ( = 0) -、C η烷基、C η 烷基C( = 0)-、芳基、芳基烷基、环烷基以及杂环基； 分别选择每一 C (R2a) 2，其中每一 R2a分别选自氢、被多至9个卤素任选取代的C η烷基、 芳基（CH2)n-以及杂芳基（CH2)n-,所述芳基和杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式V结构的化合物，或其药物可接受的盐：其中：每一R1分别选自氢和R1aC(＝O)–以及R1aC(＝S)–；每一R1a分别选自–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1‑6烷基OC(＝O)–、C1‑6烷基OC(＝O)C1‑6烷基、C1‑6烷基C(＝O)C1‑6烷基、芳基、芳基(CH2)n–、芳基(CH2)nO–、芳基(CH＝CH)m–、芳基烷基O–、芳基烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷基)(CH＝CH)m–、(环烷基)烷基、环烷基O烷基、杂环基、杂环基(CH＝CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基O烷基、羟基烷基、RcRdN–、RcRdN(CH2)n–、(RcRdN)(CH＝CH)m–、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(＝O)–、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基，所述芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基任选取代；分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基C(＝O)–、C1‑6烷基、C1‑6烷基C(＝O)–、C1‑6烷基磺酰基、芳基烷基OC(＝O)–、芳基烷基、芳基烷基C(＝O)–、芳基C(＝O)–、芳基磺酰基、杂环基烷基、杂环基烷基C(＝O)–、杂环基C(＝O)–、(ReRfN)烷基、(ReRfN)烷基C(＝O)–以及(ReRfN)C(＝O)–，其中芳基烷基、芳基烷基C(＝O)–、杂环基烷基和杂环基烷基C(＝O)–的烷基部分各自被一个ReRfN–基团任选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(＝O)–、芳基C(＝O)–和芳基磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(＝O)–和杂环基C(＝O)–的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基；分别选择每一ReRfN，其中Re和Rf各自分别选自氢、C1‑6烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(RxRyN)烷基以及(RxRyN)C(＝O)‑；分别选择每一RxRyN，其中Rx和Ry各自分别选自氢、C1‑6烷基OC(＝O)–、C1‑6烷基、C1‑6烷基C(＝O)–、芳基、芳基烷基、环烷基以及杂环基；分别选择每一C(R2a)2，其中每一R2a分别选自氢、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基、芳基(CH2)n–以及杂芳基(CH2)n–，所述芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基任选取代，或者C(R2a)2为每一R3a分别选自氢和任选取代的C1‑6烷基；每一R3b分别选自任选取代的C1‑6烷基、杂芳基、‑(CH2)nC(＝O)NR4aR4b、‑(CH2)nC(＝O)OR5a以及‑(CH2)nC(＝O)R6a，所述杂芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基任选取代；分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、任选取代的C1‑6烷基以及芳基(CH2)n–；每一R5a分别选自任选取代的C1‑6烷基和芳基(CH2)n–；每一R6a分别选自任选取代的C1‑6烷基和芳基(CH2)n–；X1为(C(R2)2)q、或者X1不存在；Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2，条件是当X1不存在时，Y1为C(R2)2；X2为(C(R2)2)q、或者X2不存在；Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2，条件是X2不存在时，Y2为C(R2)2；分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、芳基、卤素、羟基、RaRbN–以及被多至9个卤素任选取代的C1‑6烷基，或者任意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1‑6烷基任选取代的三元至六元碳环；分别选择每一RaRbN，其中Ra和Rb各自分别选自氢、C2‑6烯基以及C1‑6烷基；每一A分别选自CR3和N(氮)；每一L1分别选自‑C(＝O)(CH2)mOC(＝O)‑、‑C(CF3)2NR2c–以及每一X3分别选自NH、NC1‑6烷基、O(氧)以及S(硫)；L4选自以及L5选自以及‑(CH＝CH)–；每一X5分别选自–NH–、O(氧)、S(硫)以及‑CH2–,每一Y5分别选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2；每一m分别为1或2；每一n分别为0、1或2；每一p分别为1、2、3或4；每一q分别为1、2、3、4或5；每一r分别为0、1、2、3或4；每一R3分别选自氢、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基OC1...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：布莱德·巴克曼，约翰·B·尼古拉斯，弗拉迪米尔·塞勒布莱恩尼，斯科特·D·塞沃特，
申请(专利权)人：北京凯因科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11