本发明专利技术公开了用于血液灌流的内毒素吸附剂及其制备方法，所述制备方法包括以下步骤，准备多孔载体；所述载体为聚苯乙烯二乙烯基苯树脂或者聚甲基丙烯酸甲酯树脂，所述树脂的孔径为5~50nm，比表面积≥500 m2/g；对载体树脂的残余双键进行环氧化改性；固载配基。本发明专利技术方案通过改变合成工艺路线，避免吸附剂有害物质残留，提高吸附剂的吸附能力，具体地，先利用吸附树脂的残余双键对其进行环氧化改性，提高环氧基量，然后利用环氧基添加疏水性的连接臂，提高配基运动能力，从而使吸附剂具有良好的内毒素吸附效果；并控制树脂的孔径和比表面积来保证吸附剂对细胞因子的吸附量和清除率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种。
技术介绍
内毒素血症可以出现在多系统的多种疾病中，通常导致脓毒血症、致死性脓毒性 休克、多器官功能衰竭、弥漫性血管内凝血等，病死率极高，超过40%以上。而血液灌流用内 毒素吸附剂可用于清除脓毒血症、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征等患者体内的内毒 素，达到提高患者存活率和改善其临床状况的目的。 血液灌流用内毒素吸附剂通常是以大孔树脂或活性炭等为载体，经活化加载配基 而得到。目前吸附内毒素常用的配基主要有多粘菌素 B、聚赖氨酸、人血清白蛋白、聚乙烯亚 胺PEI、二乙胺乙基DEAE、抗rHu-TNF- α单克隆抗体等。 常规的中性大孔吸附树脂的制备，是在苯乙烯-二乙烯苯聚合之后，采用氯甲醚 活化，再经过硝基苯的傅氏交联反应增加比表面积。采用这种合成技术路线容易导致强烈 刺激性化学物质氯甲醚和硝基苯的残留，这两种物质均为强烈致癌物，对患者的健康存在 极大的安全隐患。 而且通常吸附剂树脂血液相容性差，其与血液直接接触会破坏有形成分如红细 胞、白细胞及血小板。在70年代初，加拿大麦吉尔大学的张明瑞教授率先用白蛋白火棉胶 包裹活性炭用于血液灌流，使得吸附剂表面更加光滑，提高了血液相容性，防止了微粒脱 落，同时吸附性能并无明显变化。此后，在各国学者共同努力下，开发出了很多新包膜材料 和新包膜方法，对提高血液相容性，推动血液灌流起了重要作用。 但由于火胶棉等包膜比较薄，不可避免地在使用过程中出现崩解脱落，产生微粒， 增加了临床使用过程中的血液栓塞和凝血风险。国内有报道指出火棉胶包膜血液灌流器 HCT (红细胞比容)非显著性增高并与血小板减少同步，说明血液吸附器血液相容性差；附于 血管壁的WBC (白细胞）可游离到血液中，炎症因子快速一过性上升，体内应用时，因生物相 容性差会促使各种细胞的炎症因子快速合成及释放，包被膜孔径无统一针对性极大地降低 了吸附器对中分子物质吸附能力，这也可能为另一原因。此外，包膜技术一般会堵塞吸附剂 的孔道(而其孔道是针对吸附细胞因子设计的)，从而降低吸附剂对细胞因子的吸附能力。 而且制备包膜时使用的溶剂中的乙醚不易清除，对人体有害。 内毒素和细胞因子(如肿瘤坏死因子TNF-α，白细胞介素 IL-l、IL-6)水平的改变 对脓毒症患者的生存起着重要作用。因此，吸附剂对内毒素和细胞因子的特异性吸附作用 显得尤为重要。 但是目前而对于内毒素吸附剂的研宄，大多数只是研宄其对内毒素分子的吸附研 宄，而没有吸附剂对细胞因子的吸附性能研宄。例如，日本专利公开号1-16389中多粘菌素 固定在合适的载体中制成内毒素吸附剂。日本专利公开号3-35974公开了一种吸附剂中的 碱性氮功能基和多粘菌素固定到乙烯基聚合物上。该吸附剂通过多粘菌素配基分解内毒 素，并允许碱性氮功能基吸附内毒素分解产物。然而，制备该吸附剂的部分流程是非常昂贵 的，如多粘菌素价格昂贵。日本公开专利公开号6-211900公开了一种吸附材料，聚阴离子 聚合物固定到一个载体(如多孔玻璃，硅胶涂有多孔有机聚合物，交联的碳水化合物）具有 合适的孔径与分子的排除范围。然而，这种吸附材料吸附内毒素的能力较小。而细胞因子 水平的改变对脓毒症患者的生存起着重要作用，因此，吸附剂对内毒素分子和细胞因子同 时具有吸附清除作用显得尤为重要。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术对吸附剂树脂进行选择，同时对吸附剂的合成路线进行 改进，制备出残留少，对人体副作用小的，具有良好的血液相容性同时也对细胞因子、内毒 素具有较好的吸附量和清除率的用于血液灌流的内毒素吸附剂。 本专利技术解决其技术问题的解决方案是：用于血液灌流的内毒素吸附剂的制备方 法，包括以下步骤， 准备多孔载体；所述载体为聚苯乙烯二乙烯基苯树脂或者聚甲基丙烯酸甲酯树脂，所 述树脂的孔径为5~50nm，比表面积彡500m2/g ; 对载体树脂的残余双键进行环氧化改性； 固载配基。 为了提高聚苯乙烯二乙烯基苯树脂的血液相容性，作为上述方案的进一步改进， 可以增加接枝改性的步骤，具体地，一种用于血液灌流的内毒素吸附剂的制备方法，包括以 下步骤： 准备多孔载体；所述载体为聚苯乙烯二乙烯基苯树脂，所述树脂的孔径为5~50nm，比 表面积彡500m2/g ; 对载体树脂进行接枝改性； 对接枝改性后的载体树脂的残余双键进行环氧化改性； 固载配基。 为了提高吸附效率，作为上述方案的进一步的改进，还可以增加添加连接臂的步 骤，具体地，一种用于血液灌流的内毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤： 准备多孔载体；所述载体为聚苯乙烯二乙烯基苯树脂，所述树脂的孔径为5~50nm，比 表面积彡500m2/g ; 对载体树脂的残余双键进行环氧化改性； 在载体上添加连接臂； 固载配基。 或，一种用于血液灌流的内毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤： 准备多孔载体；所述载体为聚苯乙烯二乙烯基苯树脂，所述树脂的孔径为5~50nm，比 表面积彡500m2/g ; 对载体树脂进行接枝改性； 对接枝改性后的载体树脂的残余双键进行环氧化改性； 在环氧化改性后的载体树脂上添加连接臂； 固载配基。 通过添加连接臂，可以有效提高配基的运动能力，并可利用连接臂的疏水作用加 强对内毒素分子的选择吸附能力。 上述方案中用到的聚苯乙稀二乙稀基苯树脂可以由纯度^ 78wt%的二乙稀基苯 悬浮聚合制备；聚甲基丙烯酸甲酯树脂也可以由悬浮聚合制备。 为了便于环氧化反应进行，优选残余双键含量较多的树脂作为载体，如可采用残 余双键的含量多1. 0 mm〇l/g的树脂进行环氧化改性。 配基可以是常用于内毒素吸附剂的配基，优选地，所述配基为聚赖氨酸、甘氨酸、 精氨酸、硫酸多粘菌素 B、聚乙烯亚胺、己二胺、人血清白蛋白中的一种或两种的组合；进一 步优选地，为聚赖氨酸、聚赖氨酸和甘氨酸、精氨酸、硫酸多粘菌素 B、聚乙烯亚胺、己二胺或 人血清白蛋白；进一步地，在pH=10~14的条件下，引入聚赖氨酸、聚赖氨酸和甘氨酸。 环氧化是利用树脂上的残余双键进行的，以提高环氧基含量，为进行后续的一系 列反应增加配基含量。优选地，所述环氧化改性后环氧基含量多0. 7mmol/g，优选地，采用间 氯过氧苯甲酸或双氧水进行环氧化改性。 优选地，所述接枝改性是采用醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯和 甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱中的一种或多种对载体树脂进行接枝改性。 优选地，所述添加连接臂是首先引入二胺活化环氧化改性后的载体树脂，然后再 添加连接臂，所述连接臂具有可与氨基反应的基团，以便与配基结合。进一步优选地，所述 连接臂为琥珀酸或戊二醛。 此外，上述制备方法中，为了防止未反应活泼环氧基的残留，在灌流过程中对人体 可能存在风险，还包括封闭残余环氧基的步骤。 本专利技术还提供了一种由上述方法制备的用于血液灌流的内毒素吸附剂。 本专利技术的有益效果是：本专利技术方案通过改变合成工艺路线，避免吸附剂有害物质 残留，具体地，先利用吸附树脂的残余双键对其进行环氧化改性，提高环氧基量，然后利用 环氧基添加疏水性的连接臂，提高配基运动能力，从而使吸附剂具有良好的内毒素吸附效 果；并控制树脂的孔径和比表面积来保证吸附剂对细胞因子的吸附量和清除率。 本专利技术利用树脂的残余双键对其进行环氧化本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于血液灌流的内毒素吸附剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:准备多孔载体；所述载体为聚苯乙烯二乙烯基苯树脂或者聚甲基丙烯酸甲酯树脂，所述树脂的孔径为5~50nm，比表面积≥500m2/g；对载体树脂的残余双键进行环氧化改性；固载配基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：姜建明，李设桥，
申请(专利权)人：佛山市博新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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