本发明专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中Q、R1和R2如说明书所定义。该式I化合物用于治疗癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 现有技术的交叉参考 本申请要求于2012年06月07日提交的U.S.系列号61/656, 644的优先权，其内 容引入本文作为参考。
本专利技术涉及吡唑并嘧啶酮类和吡唑并吡啶酮类化合物，其用作端锚聚合酶的抑制 剂，可用于减轻或治疗癌症。 专利技术背景 癌症是一种以丧失对细胞生长适当控制为特征的疾病。美国癌症协会（The American Cancer Society)估计：2010年美国有超过150万的新增癌症病例，且估计该年 度大约57万例死亡是由于癌症。世界卫生组织（The World Health Organization)估计： 在2010年，癌症为全球范围内导致死亡的首要原因，且截至2030年，由癌症所导致的死亡 数目将增长至每年1200万。 已表明，细胞需发展6种能力方可导致癌性病变的形成。这些待征在生长信号、 对抗生长信号不敏感、组织入侵及转移、无限复制潜力、持续的血管生成及细胞凋亡逃避 中是自给性的（self-sufficiency)。生长信号传递为细胞由静止状态过渡至活性增殖 状态所需的。这些信号通常是由跨膜受体传输，经由涉及多种细胞内激酶的信号转导级 联，最终导致细胞内发生核水平上的基因表达的变化。近年来，对信号转导抑制剂（尤其 是激酶抑制剂）领域及其治疗癌症的用途的兴趣颇大。此类化合物中的若干实例已在临 床环境下进行成功评估，且目前可商业获得和上市用于治疗特定形式的癌症，例如甲苯 磺酸伊马替尼（imatinib tosylate)(商品名Gleevec?，由Novartis生产，用于治疗费 城（Philadelphia)染色体阳性慢性骨髓性白血病）、二甲苯磺酸拉帕替尼（lapatinib ditosylate)(商品名Tykerb1?，由GlaxoSmithKline生产，与其它化疗剂组合用于治疗 HER2阳性乳腺癌）、苹果酸舒尼替尼（sunitinib malate)(商品名Slltent?，由Pfizer生 产，并被批准用于治疗肾癌）及索拉非尼（sorafenib)(商品名Nexavar，由Bayer生产，用 于治疗肾癌）。 除了与信号传导路径（其主要使用激酶催化的磷酸基团转移作为信号传导路径 的关键组分）相关的生长因子外，细胞中还存在众多其它的信号传导路径，且对其进行适 当调控对于维持合适水平的细胞生长及复制是至关重要的。在癌干细胞的新兴领域中，抑 制Wnt、Notch及Hedgehog路径作为避免肿瘤复发及转移的潜在途径已受到许多关注。Wnt 路径有助于胚胎发育和成人的组织维护，该路径中的个别组分的活性受到严格调控。在癌 症及其它疾病中，细胞信号传导路径不再呈现适宜水平的控制。在fct路径的情况中，信号 转导受两种蛋白质，即轴蛋白（axin)与0-联蛋白间的相对稳定性来控制。0-联蛋白过 多会导致fct信号传导增加及相关核转录因子的活化，而轴蛋白过量会导致细胞内0 -联 蛋白降解并减少信号传导。典型的Wnt信号传导路径失调已涉及到一系列人类癌症，诸如 结肠癌、肝细胞癌、子宫内膜卵巢癌、毛母质瘤皮肤癌、前列腺癌、黑色素瘤及肾母细胞瘤。 在典型Wnt信号传导路径中，信号传导是由Wnt配位体与含卷曲（Frizzled)家族 成员和低密度的脂蛋白受体相关蛋白质的受体复合物间的相互作用起始的。这导致形成散 乱卷曲复合物以及轴蛋白由破坏复合物（destruction complex)再定位至细胞膜。轴蛋 白是该破坏复合物的浓度限制组分，且正是此种与腺瘤性息肉结肠蛋白质、酪蛋白激酶1 a 及糖原合成酶激酶30 -起形成的复合物负责控制￠-联蛋白的细胞内浓度。在功能性破 坏复合物存在下，0-联蛋白在一组保守的丝氨酸和苏氨酸的残基上在胺基-端继续被酪 蛋白激酶la及糖原合成酶激酶3 0磷酸化。磷酸化作用有助于0-联蛋白与0-转导重 复相容蛋白的结合，其接着介导联蛋白的泛素化及随后的蛋白酶体降解。在缺乏足够 高浓度的破坏复合物时，未磷酸化的e -联蛋白能迀移至细胞核中，并与T细胞因子蛋白相 互作用，并通过募集共活化子蛋白将其转化为强力转录活化子。 最近已报导，细胞内轴蛋白水平受到聚（ADP-核糖）聚合酶酶家族成员端锚聚合 酶-1 和端锚聚合酶_2(也称为PARP5a和PARP5b)的影响（Nature Chemical Biology 2009 5 :100 and Nature 2009 461 :614)。端锚聚合酶类能使轴蛋白发生聚-ADP核糖基化（PAR 糖基化；PARsylate)，其为此蛋白质后续进行泛素化及蛋白酶体降解进行标记。因此，可预 期，在端锚聚合酶催化活性的抑制剂存在下，轴蛋白的浓度将上升，从而导致破坏复合物的 浓度升高，未磷酸化的细胞内0 _联蛋白的浓度降低和fct信号传导的减少。可以预期端锚 聚合酶-1及-2的抑制剂也会对端锚聚合酶蛋白质的其它生物功能产生影响，例如染色体 末端保护（端粒）、胰岛素响应性及有丝分裂期间的纺锤体组装（Biochimie 2009 5 :100)。 针对并可纠正fct信号传导路径异常调节的疗法已应用到以下病症，如骨质密 度缺陷、冠心病、迟发型阿尔兹海默氏症（Alzheimer's disease)、家族性渗出性玻璃体视 网膜病变、视网膜血管生成、先天性四肢切断症（tetra-amelia)、缪勒氏管退化及男性化 (Mullerian-duct regression and virilization)、SERKAL 综合症、2 型糖尿病、福尔曼 (Fuhrmann)综合症、骨骼发育不良、灶性真皮发育不良及神经管缺陷。尽管以上介绍着重 fct信号传导在癌症中的相关性，但Wnt信号传导路径也是至关重要的，且在广泛的人类疾 病中具有潜在应用，而不限于以上出于说明目的而提供的实例。 专利技术概述 现有技术中一直都需要可用于癌症及过度增生性病状的新型及新颖的治疗剂。调 控fct活性的端锚聚合酶类是PARP家族的成员。有必要设计及开发抑制或调控其活性的 新型药物组合物。一方面本专利技术提供如式I化合物。 本专利技术的一个方面为式I化合物或其可药用盐，其中：【主权项】1.式（I)的化合物或其可药用盐： 其中Q和X在每次出现时独立地为N或CH ; R1选自氢、C η烷基、C η羟基烷基、C η-二羟基烷基、1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基或 四氢吡喃-4-基；Y选自CR4R5或NR4，其中R5为氢、C 烷基、-OH或-CN ; R3选自⑴氢、（H)C1^烷基、（Ui)CV6卤代烷基、（iv)卤素、（V)C 烷氧基、（vi) S (O)2R3a，其中俨为C η烷基、C 3_6环烷基、C η烷基-C 3_6环烷基或NH 2或（vii) CONR 3bR3。，其 中R3b和R?独立地为氢、c H烷基，或R 和R?与它们所连接的氮一起形成环胺 R4选自： Q)氢， (H)Cp6 烧基， (iii) 任选被羟基取代的Cp6卤代烷基， (iv) C3_7环烧基， (V) C3_7环烧基-C n烧基， (vi)C5_ltl双环烷基，其中各R6独立地选自： (a) Cu烧基， (b) 任选被羟基取代的Cp6卤代烷基， (c) C本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物或其可药用盐：其中Q和X在每次出现时独立地为N或CH；R1选自氢、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6‑二羟基烷基、1,1‑二氧代硫杂环己烷‑4‑基或四氢吡喃‑4‑基；R2为Y选自CR4R5或NR4，其中R5为氢、C1‑6烷基、‑OH或‑CN；R3选自(i)氢、(ii)C1‑6烷基、(iii)C1‑6卤代烷基、(iv)卤素、(v)C1‑6烷氧基、(vi)S(O)2R3a，其中R3a为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷基‑C3‑6环烷基或NH2或(vii)CONR3bR3c，其中R3b和R3c独立地为氢、C1‑3烷基，或R3b和R3c与它们所连接的氮一起形成环胺R4选自：(i)氢,(ii)C1‑6烷基,(iii)任选被羟基取代的C1‑6卤代烷基，(iv)C3‑7环烷基，(v)C3‑7环烷基‑C1‑3烷基，(vi)C5‑10双环烷基，其中各R6独立地选自：(a)C1‑6烷基,(b)任选被羟基取代的C1‑6卤代烷基,(c)C1‑6羟基烷基,(d)C1‑6‑二羟基烷基,(e)C1‑3烷氧基‑C1‑3烷基,(f)C3‑7环烷基,(g)C1‑6酰基,(h)卤素,(i)氰基,(j)NO2,(k)羧基,(l)C1‑6烷氧基羰基,(m)CO NR4bR4c，其中R4b和R4c独立地为氢、C1‑6烷基，或R4b和R4c与它们所连接的氮原子一起为环胺,(n)‑S(O)2R4a，其中R4a为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷基‑C3‑6环烷基或NH2，(o)NR4bR4c,其中R4b和R4c独立地为C1‑6烷基或氢,(p)OR4d，其中R4d选自(i)氢、(ii)C1‑6烷基、(iii)C1‑3烷氧基‑C1‑3烷基、(iv)C1‑6羟基烷基，所述羟基烷基进一步任选经卤素取代、(v)C1‑6二羟基烷基，(vi)(亚烷基)2‑6NR4eR4f，其中R4e和R4f独立地为氢或C1‑6烷基，或R4e和R4f与它们所连接的氮一起形成环胺，所述环胺任选含有选自NR4g、O或S(O)0‑2的另一个杂原子，其中R4g为氢或C1‑3烷基，(vii)氧杂环丁烷基，(viii)四氢吡喃基，(ix)1,1‑二氧代硫杂环己烷基，(x)(1‑氧代硫杂环丁烷‑3‑基)甲基和(xi)(亚烷基)2‑6OR4h，其中R4h为C(O)CH(NH2)R4i，其中R4i为C1‑6烷基或P(＝O)(OH)2；(q)杂环基‑C1‑3烷基，其中所述杂环为哌啶、吗啉、哌嗪或4‑甲基‑哌嗪；(r)1H‑四唑‑5‑基，和(s)1,1‑二氧代硫杂环戊烷‑3‑基；(viii)杂芳基(ix)杂芳基‑C1‑3烷基(x)杂环基；(xi)杂环基C1‑3烷基；(xii)‑S(O)2R4a，其中R4a为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷基‑C3‑6环烷基或NH2；(xiii)1,1‑二氧代硫杂环戊烷‑3‑基；以及其中：各所述环烷基任选被一个至三个羟基或C1‑3烷氧基‑C1‑6烷氧基取代；各所述杂芳基任选进一步被C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑3羟基烷基、C1‑6卤代烷基、卤素、CN、吡嗪基或C1‑6烷基磺酰基取代；各所述杂环选自四氢吡喃‑4‑基、四氢呋喃‑2‑基、氧杂环丁烷‑3‑基、1,1‑二氧代‑四氢噻吩基、1,1‑二氧代硫杂环戊烷‑3‑基、1‑Boc‑哌啶基、哌啶‑4‑基、1‑甲基‑哌啶‑4‑基、1‑Boc‑哌嗪‑4‑基；1‑甲基‑哌嗪‑4‑基或哌嗪‑4‑基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·冯，NE·海恩斯，J·C·赫尔曼，K·金，JJ·刘，N·R·斯科特，L·伊，M·扎克，G·赵，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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