用于胃肠外营养的儿科氨基酸溶液制造技术

本发明专利技术涉及用于儿科患者胃肠外营养的氨基酸溶液。所述氨基酸溶液突出的特点是谷氨酰胺、酪氨酸、半胱氨酸和牛磺酸浓度增加，而苯丙氨酸和蛋氨酸的浓度则较低。谷氨酰胺和酪氨酸是以寡肽的形式提供的。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请号为200780013692. 1、专利技术名称为"用于胃肠外营养的儿科氨 基酸溶液"的申请的分案申请，该母案申请是2007年3月5日提交的PCT申请PCT/ EP2007/001878进入中国国家阶段的申请。
本专利技术涉及用于胃肠外营养的氨基酸溶液，其包含根据权利要求1的前序部分的 氨基酸。所述溶液特别适于早产儿和新生儿、婴儿和小儿的胃肠外营养，其作为胃肠外补充 剂或与其它营养溶液联用作为全胃肠外营养（totalparenteralnutrition,TPN)使用。 本专利技术还涉及制备所述氨基酸溶液的方法。
技术介绍
如果不能通过口服/肠途径确保完全营养，则需要进行完全或额外的胃肠外营养 治疗。在这种情况下，通过静脉内途径摄取食物。尤其当存在胃肠道阻碍时，这是必需的。 在早产儿和新生儿、婴儿和小儿中经常发生肠畸形或炎症。其实例有炎性肠病症（比如克 罗恩病、溃瘍性结肠炎等）、胃肠道瘘、恶性肠病症、短肠综合征（short-bowelsyndrome) 或出生时肠发育不完全。此外，在围术期、在重症监护患者中、在脓毒症或抗治疗性腹泻的 情况下可能需要胃肠外营养。 适于婴儿和小儿的氨基酸溶液在氨基酸模式（pattern)的需求上与用于成人的 氨基酸溶液有很大不同。基于体重，小儿需要明显更多的氨基酸。同样，小儿的代谢不同于 成人。多种对成人而言被视为非必需的的氨基酸对早产儿和小儿来说则肯定被视为是必需 的，因为机体仅在超过一定年龄后才能够自身合成足够量的这些氨基酸。虽然小儿也可合 成其它一些氨基酸，但其以相对于成人较慢的速率进行。因此，当给早产儿和新生儿以及小 儿施用为成人设计的氨基酸时，有可能出现特定氨基酸缺乏和/或过量的征兆。对于氨基 酸谷氨酰胺、酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、蛋氨酸和苯丙氨酸而言，情况尤其如此。 因为尤其在早产儿和新生儿中氨基酸代谢尚未完全发育，针对任何异常情况的补 偿对于年幼机体而言都更加困难，所以混合物的平衡就尤为重要。而且，由于机体尚未建 立起其自身的可缓解可能出现的缺乏症状的确定储备，因此精确且连续的胃肠外营养必须 被视为对早产儿和新生儿以及小儿来说在需要时是尤为重要的。仅在年龄大于2岁时，儿 童的代谢才开始接近成人的水平。虽然本专利技术的氨基酸溶液特别适合儿科患者的需要，但 也可用于由于代谢的病理生理性变化而导致类似缺乏症状的成人。对于肾病或肝病患者来 说，情况尤其如此。 因此，考虑到下文中详细描述的多种标准，必须重新定义用于早产儿和新生儿 以及小儿的胃肠外营养的氨基酸溶液的氨基酸模式。在此方面，至关重要的不仅是各 氨基酸的量，还有施用方式以及所述溶液制备方面良好的工艺转换（technologische Umsetzung);这尤其适用于灭菌条件。EP0 148 680A1描述了适于儿科胃肠外营养要求的氨基酸溶液。氨基酸半胱氨 酸、牛磺酸和酪氨酸被定性为半必需氨基酸。DE2531201A1表明了如何可利用胃肠外儿科氨基酸溶液获得合适的氮平衡。还 讨论了相比于施用蛋白质水解产物而言施用适量的游离氨基酸的优势。W091/16067A1描述了寡肽用于可应用于儿科目的的胃肠外营养溶液的用途。 寡肽（特别是三肽和二肽）用于作为胃肠外营养的氨基酸溶液的一般用途和与之 相关的在溶解度和产品稳定性方面的有益作用在US5 432 160、DE31 08 079C2、EP0 087 751A1 和EP0 087 750B1 中作了讨论。 上述出版物没有公开有可能利用寡肽提供氨基酸以施用一定量的特定氨基酸，所 述氨基酸的水平不同于以前所述的水平，而是更适于新生儿机体的发育。
技术实现思路
因此，本专利技术基于的是提供用于胃肠外营养的氨基酸溶液的目的，所述氨基酸溶 液具有尤其适合早产儿和新生儿、婴儿和小儿需要的氨基酸模式并提供合适量及比例的所 需全部氨基酸。在此方面，应特别注意提供适量的易于代谢形式的氨基酸谷氨酰酸、酪氨 酸、半胱氨酸和牛磺酸，以及注意与之相关地减少氨基酸谷氨酸、苯丙氨酸和蛋氨酸。 该目的通过提供权利要求1的用于儿科患者胃肠外营养的氨基酸溶液以及权利 要求13的用途来实现。 本专利技术的另一个目的涉及提供全胃肠外营养，所述全胃肠外营养以合适量及比例 提供全部所需的氨基酸。 该目的通过提供权利要求16的药物组合物和权利要求18的用途来实现。 涉及优化本专利技术溶液的灭菌方法的另一个目的通过权利要求18来实现。 有利的实施方案在从属权利中给出。 具体实施方案 取决于早产儿和新生儿的体重和发育状态，胃肠外营养不应超过每天每公斤体重 (bodyweight，BW)100_160ml的体积。一方面，为避免施用的浓度局部过高，另一方面，又 要确保与其它成分（比如碳水化合物、脂类、电解质、维生素和微量元素）的可混合性并且 不超过体积限度，氨基酸溶液包含3-30%w/w的蛋白质结构单元（buildingblock)，优选 5-20%w/w的蛋白质结构单元，尤其优选7-15%w/w的蛋白质结构单元。所述蛋白质结构 单元优选为游离氨基酸、二肽或三肽的形式，并且链长度> 5的肽或蛋白质的含量小于所 述蛋白质结构单元的5%，优选小于1%。 用于早产儿和新生儿、婴儿和小儿的胃肠外营养的氨基酸溶液在定量含量和氨基 酸模式方面都不同于用于成人胃肠外营养的常见氨基酸溶液。 与其中蛋白质的合成和分解以恒定重量约处于平衡的成人不同，在早产儿和新生 儿以及小儿中，由于体重的快速生长，则需要合成明显占优势。由于这一原因，基于体重，在 这些患者中氨基酸的日需求明显大于成人。通过氨基酸溶液施用的蛋白质结构单元的日剂 量是2-4g/千克体重，优选2. 5-3. 5g/千克体重，以便满足儿科患者的总日需求。使用3g 蛋白质结构单元/千克体重的量用于常规计算。 所有提及的氨基酸都可以以游离形式或者以其前体形式提供。如果要以其前体形 式提供氨基酸，则所述氨基酸的标示量仅涉及所述前体的氨基酸部分的量。在所有情况下， 都优选使用左旋氨基酸。 除了早产儿和新生儿、以及小儿的增加的日需要以外，其代谢还在特定方面不同 于成人的代谢，这是因为多种氨基酸以相比而言较慢的速率形成和/或降解。一些在成人 中内源性合成并因此而被视为非必需的氨基酸无法在早产儿和新生儿以及小儿中内源性 充足地产生，因此在这些情况下，其被视为必需的或半必需的。因此这些氨基酸的供应尤其 重要，这些氨基酸是半胱氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺和牛磺酸。早产儿和新生儿以及小儿仅以 减慢速率降解其它氨基酸，包括苯丙氨酸和蛋氨酸。 谷氨酰胺是最常见的氨基酸。其大量存在于血浆和肌肉中。谷氨酰胺被看做是 必不可少的，尤其是对于高有丝分裂速率的细胞而言。这些细胞包括例如淋巴细胞和肠细 胞。因此，谷氨酰胺的充分供应还特别确保起作用的免疫系统。此外，谷氨酰胺对于肌肉的 构建和维持而言是必不可少的。由于新生儿机体自身不能产生足量的谷氨酰胺，因此在胃 肠外营养中此氨基酸的适当供应尤其重要。这也适用于嘌呤和嘧啶的合成。谷氨酰胺是这 些DNA结构单元的前体。因此，谷氨酰胺在早产儿和新生儿以及小儿的正在成长的频繁发 生细胞分裂的身体中特别重要。此外，谷氨酰胺还是谷胱甘肽的前体，后者作为抗氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于儿科患者胃肠外营养的氨基酸溶液，其特征在于所述氨基酸溶液包含9‑30g谷氨酰胺/100g氨基酸、0.3‑2g牛磺酸/100g氨基酸、1‑4g酪氨酸/100g氨基酸、0.3‑1.5g半胱氨酸/100g氨基酸、3‑5g苯丙氨酸/100g氨基酸和1‑3g蛋氨酸/100g氨基酸；其中谷氨酰胺以丙氨酰谷氨酰胺、甘氨酰谷氨酰胺或其混合物的形式存在，酪氨酸以甘氨酰酪氨酸、丙氨酰酪氨酸或其混合物的形式存在。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：奥特鲁德·布兰德，托尔斯滕·埃尔贝，格奥尔格·阿赫莱特纳，诺贝特·费希廷格尔，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE