神经肌肉阻断剂的稳定水性组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种水性组合物，包含：(i)一季铵神经肌肉阻断剂；以及(ii)一赋形剂，选自一下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或两者混合：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数。进一步地，本发明专利技术涉及一种包含或由所述水性组合物组成的液体药物组合物，以及制备所述水性组合物的方法，所述方法包含步骤：a)提供一季铵神经肌肉阻断剂，其中所述季铵神经肌肉阻断剂可选地是冻干的；b)提供一赋形剂，选自一下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或两者混合：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数，其中所述赋形剂可选地是冻干的；c)在水中混合所述步骤a)的季铵神经肌肉阻断剂与所述步骤b)的赋形剂，以生成一水性组合物。此外，本发明专利技术涉及下列分子式的多羟羧酸、所述多羟酸的分子内内酯或其混合物在稳定包含一季铵神经肌肉阻断剂的水性组合物中的应用：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数。本发明专利技术还涉及一种包含本发明专利技术所述水性组合物或液体药物组合物的容器。此外，本发明专利技术还涉及一包含所述组合物的试剂盒。从从属权利要求可以明显看出优选实施例。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经肌肉阻断剂的稳定水性组合物
本专利技术涉及一种包含一季铵阻断剂和一多羟酸基的赋形剂的水性组合物，以及用于生产所述组合物的方法。此外，本专利技术涉及一种包含所述水性组合物的液态药物组合物。本专利技术的组合物可以进一步包含于一由玻璃或有机聚合物制成的容器内。此外，本专利技术涉及一包含本专利技术所述组合物的药物试剂盒(pharmaceuticalkit)。
技术介绍
麻醉通常被定义为消除患者某些身体机能，从而使患者可以忍受诊断程序或手术治疗。传统上，麻醉包含疼痛缓解(止痛)、意识丧失(催眠)、植物神经功能以及肌肉松弛(麻痹)的组成部分。这些效果可以通过一单一药物获得，该药物可单独提供正确的效果组合；或者通过药物组合(诸如安眠药、镇静剂、麻痹剂(paralytics)及镇痛药)以获得非常特殊的效果组合。通常，使用神经肌肉阻断剂使骨骼肌舒张。其起效快和短效性能是这些药物成功的关键特性。例如，除了使骨骼肌总体松弛以排除手术中患者的不可控运动外，神经肌肉阻断剂还可以用于麻痹声带以允许气管插管或用于抑制自主呼吸。C.Lee在《英国麻醉学杂志》2001年第87卷第5期第755至769页公开课一篇关于现有神经肌肉阻断药物的结构、构造及作用的综述论文。目前可用的大部分神经肌肉阻断剂都具有一季铵盐结构。这种结构允许绑定突触后的烟碱型乙酰胆碱受体，从而抑制或妨碍乙酰胆碱与所述受体绑定，最终引发肌肉松弛。通常，通过静脉注射应用所述神经肌肉阻断剂。这需要将大部分包含活性成分和赋形剂的冻干粉溶解于包含注射用水及可选的共溶剂的溶剂中。近年来，发展了提供已溶解即用型产品的新剂型。然而，这些包含药物化合物的预稀释产品极其不稳定，并且需要冷链装运和储存。这极其不便且昂贵。在过去，已经解决了溶液中神经肌肉阻断剂的稳定性问题。例如，EP-B-0707853公开了一种药物组合物，包含一有效剂量的神经肌肉阻断剂以及0.01～30％的至少一种两性离子物质作为稳定剂。这种稳定的两性离子物质包含：等离子点低于7的氨基酸，尤其是，甘氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯胺酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、半胱氨酸。EP-A-1874319公开了肌肉松弛剂配方，包含一种或多种季铵神经肌肉阻断剂，降低了水解降解性，并因而在与一种或多种具有6个碳原子且pKa低于4.0的有机阴离子结合时具有更长的保存稳定性。所述阴离子可选自龙胆酸、糖精、甘氨胆酸、苯磺酸、甲苯磺酸、N-乙酰基-D-色氨酸(N-acetyltryptophan)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dimyristoylphosphatidylglycerol)。WO2008/065142公开了一种肠胃外投药的水溶液药物组合物，包含罗库溴铵和一磺基烷基醚-β-环糊精(sulfoalkylether-beta-cyclodextrin)衍生物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物可以在室温下和/或较高pH值下储存，并保持足够的保质期。CN1864667B公开了冻干药物组合物，包含罗库溴铵和甘露醇。然而，由其形成的水性制剂依然存在高温下长期稳定性不足的问题。然而，持续需要包含神经肌肉阻断剂的制剂，该制剂在室温下是稳定的，并提供装运及贮存所需的可接受保质期(大约10至24个月)，以增强环境可持续性、促进操作性并降低市场和采购成本。附图说明图1是显示含有不同赋形剂的溶液中所形成的水解性罗库溴铵的浓度与时间的图形。详细描述除非另有说明，mg/mL表示的浓度是以水性组合物的总体积为基础，％表示的浓度相当于基于各自组合物总重量的wt.％。本申请中所有的表达式“Me”都表示甲基。季铵神经肌肉阻断剂本专利技术的水性组合物包含一季铵神经肌肉阻断剂。优选地，所述季铵神经肌肉阻断剂选自甾体类神经肌肉阻断剂。甾体类神经肌肉阻断剂由一硬性大体积甾体结构衍生而来(请见下列分子式)，具有类似乙酰胆碱结构的取代基，也即，典型地，所述甾体结构被一个或多个季铵基和一个或多个羧酸盐取代。甾体化合物的基础结构为：其中p＝1或2，Y和Z分别选自CH2、O、NH或S，并且是一单键或一双键。乙酰胆碱：在一实施例中，所述季铵神经肌肉阻断剂由下列甾体结构衍生而来：其中p＝1或2，Y和Z分别选自CH2、O、NH或S，优选地，Y和Z均为CH2，是一单键或一双键；并且，其中所述甾体结构进一步被至少一羧酸盐、至少一季铵基，以及，可选地选自烷基和叔胺基中的一个或多个基团，或其组合，取代。在一较优实施例中，所述季铵神经肌肉阻断剂是下列分子式的化合物：其中R1和R3分别选自叔胺基和季铵基，优选地，R1和R3分别选自环叔胺基和环季铵基，其中环结构可选地进一步包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂环原子(也即，环结构中的一个或多个CH2基团可选地被取代杂环原子取代)，更优选地，R1和R3是下列分子式的取代基：其中m是1至5的整数，X＝CH2、NR7、N+R7R8、O或S(其中R7和R8分别是H或C1-C4烷基，优选H或Me)，以及，R5＝C1-C10烷基或C2-C10烯基；优选地，m＝1或2，X＝CH2、NR7、N+R7R8或O(其中R7和R8分别是H或C1-C4烷基，优选H或Me)，以及，R5＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基。在一较优实施例中，R1选自：以及，R3选自：R2和R4分别选自羟基或其中R6是一C1-C10烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基，且R2和R4中至少一个是本专利技术的所述季铵神经肌肉阻断剂的范例是泮库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵和哌库溴铵(图表1)。图表1.选择的季铵神经肌肉阻断剂在一最优实施例中，所述季铵神经肌肉阻断剂是罗库溴铵盐。显然，上述神经肌肉阻断剂的结构可以作为铵盐而存在。药学上可接受的反阴离子(counter-anions)包括诸如氯化物、溴化物及碘化物的卤化物、硫酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸酯(tosylates)、葡萄糖酸盐、醋酸盐、甲酸盐、酒石酸盐等。最优选是卤化物。在本专利技术一较优实施例中，所述季铵神经肌肉阻断剂是罗库溴铵。根据所述水性组合物的pH值，所述季铵神经肌肉阻断剂可以被质子化或去质子化。例如，当pH值达到约6时，罗库溴铵主要以质子化形态存在，而当pH高于12时，罗库溴铵可被去质子化：因此，本说明书全文中提及的季铵神经肌肉阻断剂包括任何质子化形态或去质子化形态。优选地，基于所述水性组合物的总体积，所述季铵神经肌肉阻断剂的浓度范围在约1至约100mg/mL之间，更优选在约5至约50mg/mL之间，最优选在约5至约15mg/mL之间。通过形成水解产物，显著缩短了季铵神经肌肉阻断剂水溶液在室温(25℃)下的保质期。特别地，所述羧酸盐部分易于水解为相应的羧酸和醇类(请见下列罗库溴铵的水解范例)。在酸性条件下，所述水解是可逆的。然而，当水过量时(例如在水溶解中)，平衡几乎完全在所述水解产物一侧。在碱性条件下，所述水解几乎是不可逆的(皂化)。为了抑制所述季铵神经肌肉阻断剂的水解，通常需冷却所述溶液。然而，这种冷却在环境和经济方面都是不利的。罗库溴铵的水解范例多羟基酸及相应的内酯意外地，研究发现，添加选自多羟基酸及其相应的内酯或两者组合的赋形剂可以显著稳定所述季铵神经肌肉阻断本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水性组合物，包含：(i)一季铵神经肌肉阻断剂；以及(ii)一赋形剂，选自一下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或其混合物：HO‑CH2‑[CH(OH)]n‑COOH，其中n是1至8的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.27 EP 12186393.01.一种水性组合物，包含：(i)一季铵神经肌肉阻断剂；以及(ii)一赋形剂；所述季铵神经肌肉阻断剂是一罗库溴铵盐：所述赋形剂选自D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸的一分子内内酯或其混合物。2.如权利要求1所述的水性组合物，其特征在于，所述赋形剂选自D-葡萄糖酸-δ-内酯。3.如权利要求1或2所述的水性组合物，其特征在于，所述赋形剂是一D-葡萄糖酸及其分子内内酯的混合物。4.如权利要求3所述的水性组合物，其特征在于，所述D-葡萄糖酸的一分子内内酯选自D-葡萄糖酸-δ-内酯。5.如权利要求1或2所述的水性组合物，其特征在于，进一步包含一缓冲剂，其中所述缓冲剂选自一基于柠檬酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其组合的缓冲剂。6.如权利要求5所述的水性组合物，其特征在于，所述缓冲剂选自一基于柠檬酸盐和醋酸盐的缓冲剂。7.一种液体药物组合物，包含权利要求1至6中任意一项所述的水性组合物。8.如权利要求7所述的药物组合物在制备用于麻醉的组合物中的应用或在制备肌肉松弛剂中的应用。9.一种制备权利要求1至6中任一所述水性组合物的方法，包含步骤：a)提供一季铵神经肌肉阻断剂，其中所述季铵神经肌肉阻断剂是一罗库溴铵盐；并且所述季铵神经肌肉阻断剂可选地是冻干的；b)提供一赋形剂，所述赋形剂选自D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸的一分子内内酯或其混合物，并且所述赋形剂可选地是冻干的；c)在水中混合所述步骤a)的季铵神经肌肉阻断剂与所述步骤b)的赋形剂，以生...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡安·吉尔·贝嘉，克里斯缇娜·蒂莫内达·拉美亚，
申请(专利权)人：B·布郎梅尔松根股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE