本发明专利技术涉及将得自羟吗啡酮与伯吉斯试剂的反应的噁唑烷(在O-3位和C-6位暂时被保护)与格氏试剂或者其它适合的金属试剂或有机金属试剂反应，以直接生成例如N-烯丙基、N-甲基环丙基和N-甲基环丁基衍生物，它们进一步以优异的收率转化为纳屈酮、纳洛酮、6-酮基纳布啡和纳布啡。这些吗啡类似物可由所述噁唑烷在一锅法合成中制备。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及将得自羟吗啡酮与伯吉斯试剂的反应的噁唑烷(在O-3位和C-6位暂时被保护)与格氏试剂或者其它适合的金属试剂或有机金属试剂反应，以直接生成例如N-烯丙基、N-甲基环丙基和N-甲基环丁基衍生物，它们进一步以优异的收率转化为纳屈酮、纳洛酮、6-酮基纳布啡和纳布啡。这些吗啡类似物可由所述噁唑烷在一锅法合成中制备。【专利说明】通过有机金属试剂与衍生自吗啡烷的噁唑烷的反应制备吗 啡类似物的方法 相关申请的交叉引用 本申请请求2012年2月3日提交的共同在审美国临时申请第61/594, 678号的优 先权，其内容以其整体援引加入本文。 专利
本申请涉及通过格氏试剂或者其它适合的有机金属试剂或金属试剂与衍生 自吗啡烷的噁唑烷的反应用于制备吗啡类似物（如纳洛酮、纳屈酮、6-酮基纳布啡 (nalbuphone)和纳布啡）的新方法。专利技术背景 通过由天然鸦片制剂（如吗啡、蒂巴因或东罂粟碱（oripavine))半合成制备多种 衍生自鸦片制剂的拮抗剂（如纳洛酮、纳屈酮、6-酮基纳布啡和纳布啡）（路线1)。这些 化合物在医学中广泛用作拮抗剂（纳屈酮和纳洛酮）或混合激动剂/拮抗剂（纳布啡）。 纳屈酮用于酒精中毒和阿片样物质依赖的治疗。纳洛酮是用于逆转阿片样物质过量的 Narcan?中的活性成分，并且其也与丁丙诺啡（Suboxone?_)联合用于阿片样物质成瘾的 治疗。它也与替利定（Valorem N?:)用于治疗疼痛，以及与羟可酮（Targinu)用于预防 和/或治疗阿片样物质诱发的便秘。纳布啡是Nubain?中的活性成分，其用作镇痛药。【权利要求】1. 制备式I的化合物的方法：其中 二^表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻； R1选自C 3_10环烷基、C 3_10环烯基、C H0烷基、C 2_10烯基、C 6_10芳基、C H0亚烷基C 6_10芳基 和Cpltl亚烧基C 3_1(|环烧基；并且 R2和R 3独立地选自H、C η。烧基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q环烷基、C η。亚烷基C η。芳 基和Cpltl亚烷基C 3_1(|环烷基，当二〇表示=O时，则R3不存在； 所述方法包括： (a) 将式II的化合物或其被保护的形式： 其中=:表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且 R2和R 3独立地选自H、C η。烧基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q环烷基、C η。亚烷基C 。芳 基和Cpltl亚烷基C 3_1(|环烷基，当二O表示=O时，则R3不存在； 与式III的试剂反应 R1A III， 其中R1选自C η。烷基、C 2_1Q烯基、C 3_1Q环烷基、C 3_1Q环烯基、C 6_1Q芳基、C η。亚烷基C 6_1Q 芳基和Cpltl亚烧基C 3_1(|环烧基；并且 A是适合的金属平衡阳离子或有机金属平衡阳离子；以及 (b) 任选地将得自所述式II的化合物或其被保护的形式与所述式III的试剂反应的化 合物在生成式I的化合物的条件下脱保护； 其中在所述式Ι、π和III的化合物中，R1、!?2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被 F替代，和/或R1、R2和R 3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。2. 权利要求1的方法，其中所述式I的化合物选自式I (a)、I (b)和I (c)的化合物：其中 =:表示单键或双键； R1选自C H0烷基、C 2_10烯基、C 3_10环烷基、C 3_10环烯基、C 6_10芳基、C H0亚烷基C 6_10芳基 和Cpltl亚烧基C 3_1(|环烧基；并且 R2和R 3独立地选自H、C η。烧基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q环烷基、C η。亚烷基C η。芳 基和Cpltl亚烧基C 3_i(!环烧基；并且 所述式II的化合物选自式II (a)、II (b)和II (C)的化合物：其中 ----〖表示单键或双键;并且 R2和R 3独立地选自H、C η。烧基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q环烷基、C η。亚烷基C 。芳 基和Cpltl亚烧基C 3_1(!环烧基。3. 权利要求1或2的方法，其中R 3选自H、C ^烷基、C ^酰基、C 6_1Q芳基、C 3_6环烷基、 C3_6环條基、C κ亚烧基C 6_1(|芳基和C κ亚烧基C 3_6环烧基。4. 权利要求3的方法，其中R3选自扎4(3』631?11、环丁基、环戊基、环己基、811、环丁 基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。5. 权利要求4的方法，其中R 3是H。6. 权利要求2的方法，其中所述式I的化合物是式I (b)的化合物： 其中=:表示单键或双键； R1选自C H0烷基、C 2_10烯基、C 3_10环烷基、C 3_10环烯基、C 6_10芳基、C H0亚烷基C 6_10芳基 和Cpltl亚烧基C 3_1(|环烧基；并且 R2选自H、C η。烧基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q环烷基、C η。亚烷基C 6_1Q芳基和C ^亚 烧基C3_1(!环烧基。7. 权利要求6的方法，其中在与所述式III的试剂反应之前，将所述式II (b)的化合物 在生成式IV的缩酮的条件下保护： 其中二^表示单键或双键； R2选自H、C η。烧基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q环烷基、C η。亚烷基C 6_1Q芳基和C ^亚 烧基C3_1(l环烧基；并且 R4和R5各自独立地为相同的或不同的可水解保护基，或者R4和R 5连同各自所连接的 氧原子共同形成可水解环状保护基。8. 权利要求7的方法，其中所述生成所述式IV的缩酮的条件包括将适合的酮活化试剂 加入至包含任选地在适合的溶剂中的所述式11(b)的化合物和适合的醇的搅拌的悬浮液 或溶液中，并将混合物在使所述式II (b)的化合物至所述式IV的化合物的转化进行至充分 程度的时间和温度下搅拌。9. 权利要求7或8的方法，其中所述式IV的化合物与所述式III的试剂的反应生成式 V的化合物： 其中 ?表示单键或双键; R1选自C H0烷基、C 2_10烯基、C 3_10环烷基、C 3_10环烯基、C 6_10芳基、C H0亚烷基C 6_10芳基 和C1^lci亚烧基C 3_1(!环烧基； R2选自H、C η。烧基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q环烷基、C η。亚烷基C 6_1Q芳基和C ^亚 烧基C3_1(l环烧基；并且 R4和R5各自独立地为相同的或不同的可水解保护基，或者R4和R 5连同各自所连接的 氧原子共同形成可水解环状保护基。10. 权利要求9的方法，其中将所述式V的化合物在水解条件下脱保护生成式I (b)的 酮： 其中 表示单键或双键； R1选自C H0烷基、C 2_10烯基、C 3_10环烷基、C 3_10环烯基、C 6_10芳基、C H0亚烷基C 6_10芳基 和Cpltl亚烧基C 3_1(|环烧基；并且 R2选自H、C η。烧基、C η。酰基、C 6_1Q芳基、C 3_1Q环烷基、C η。亚烷基C 6_1Q芳基和C ^亚 烧基C3_1(!环烧基。11. 权利要求10的方法，其中所述生成所本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式I的化合物的方法：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；R1选自C3‑10环烷基、C3‑10环烯基、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C6‑10芳基、C1‑10亚烷基C6‑10芳基和C1‑10亚烷基C3‑10环烷基；并且R2和R3独立地选自H、C1‑10烷基、C1‑10酰基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、C1‑10亚烷基C6‑10芳基和C1‑10亚烷基C3‑10环烷基，当表示＝O时，则R3不存在；所述方法包括：(a)将式II的化合物或其被保护的形式：其中表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且R2和R3独立地选自H、C1‑10烷基、C1‑10酰基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、C1‑10亚烷基C6‑10芳基和C1‑10亚烷基C3‑10环烷基，当表示＝O时，则R3不存在；与式III的试剂反应R1A III，其中R1选自C1‑10烷基、C2‑10烯基、C3‑10环烷基、C3‑10环烯基、C6‑10芳基、C1‑10亚烷基C6‑10芳基和C1‑10亚烷基C3‑10环烷基；并且A是适合的金属平衡阳离子或有机金属平衡阳离子；以及(b)任选地将得自所述式II的化合物或其被保护的形式与所述式III的试剂反应的化合物在生成式I的化合物的条件下脱保护；其中在所述式I、II和III的化合物中，R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·胡德利茨基，M·A·恩多玛阿里亚斯，
申请(专利权)人：布鲁克大学，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA
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