含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物的制备及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用、在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物的制备及应用
本专利技术涉及含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。技术背景恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)是拜尔和OnyxPHarmaceuticals公司开发的一种新型的的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种如通式所示的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，通式如下，，其中：R为1~4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、巯基；Ar为苯基，萘基，5-10元杂芳基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代；R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。本专利技术优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：R为1~4个相同或不同的选自氢、卤素；Ar为苯基，5-10元杂芳基，所述苯基、杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代；R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。本专利技术优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：R选自氢、氟、碘；Ar为苯基，5-10元杂芳基，所述苯基、杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代；R1选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。本专利技术如上述通式的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)苯氧基)吡啶酰胺4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(3-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-甲氧基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(2-呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(5-氯呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(2-噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(5-氯噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶酰胺4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)吡啶酰胺4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(5-氯噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-氯噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(5-溴噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(5-溴噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(5-溴噻吩磺酰基)脲基)-2-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(5-氯呋喃磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-氯呋喃磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。本专利技术如上述通式的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：其通式为，其中：R为1～4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、巯基；Ar为苯基，萘基，5‑10元杂芳基，5‑10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1‑3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1‑4个相同或不同的R1取代；R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1‑C4)烷基、(C3‑C6)环烷基、(C1‑C4)烯基、(C1‑C4)炔基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)烷硫基、烯丙基、(2‑甲基)烯丙基、(C1‑C4)烷氧基甲基、(C1‑C4)烷基酰基、(C1‑C3)亚烷基二氧基的取代基。

【技术特征摘要】
1.一种含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：其通式为，其中：R为1~4个相同或不同的选自氢、卤素；Ar为苯基，5-10元杂芳基，且Ar任选被1-4个相同或不同的R1取代；R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基。2.根据权利要求1所述的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：所述通式的化合物中，R为1~4个相同或不同的选自氢、氟、碘；Ar为苯基、呋喃基、噻吩基，且Ar任选被1-4个相同或不同的R1取代；R1选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基。3.根据权利要求1所述的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：它们具体是以下物质：4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)苯氧基)吡啶酰胺4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(3-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-甲氧基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(2-呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(5-氯呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(2-噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(5-氯噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶酰胺4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺N-甲基-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑鹏武，朱五福，武春江，徐珊，孙成钰，陈晨，陈志超，徐梦泽，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西;36