本发明专利技术提供一种如式(I)所示的取代噁唑烷酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于抑制Xa因子。式(I)中的R1为杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代(＝O)或C1-6烷基的取代基所取代；各R2独立地为H、卤素或C1-6烷基；R3为氟、氯、溴或碘；L为C1-6亚烷基；和n为0、1或2。本发明专利技术还提供了包含该类化合物的药物组合物和使用本发明专利技术化合物或其药物组合物预防或治疗血栓栓塞性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供一种如式(I)所示的取代噁唑烷酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于抑制Xa因子。式(I)中的R1为杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代(＝O)或C1-6烷基的取代基所取代；各R2独立地为H、卤素或C1-6烷基；R3为氟、氯、溴或碘；L为C1-6亚烷基；和n为0、1或2。本专利技术还提供了包含该类化合物的药物组合物和使用本专利技术化合物或其药物组合物预防或治疗血栓栓塞性疾病的方法。【专利说明】
本专利技术属于药物
，具体涉及作为Xa因子抑制剂的取代噁唑烷酮类化合 物及其药物组合物，以及所述取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物在预防或治疗血栓栓 塞性疾病中的用途。
技术介绍
血栓栓塞性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞 等，其发病率、致残率和死亡率非常高。血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理 条件下，血液成分在血管内形成血栓。血栓由形成部位脱落，随血液流动过程中会部分或者 全部堵塞静脉或者供血动脉，引起血管或者系统缺血，缺氧及坏死等一系列病理过程。血栓 形成与心血管疾病密切相关，是威胁中老年人身体健康的重要疾病之一。 Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，可以将凝血酶原转化为 凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点。Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点， 主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在的生物信号放大，一个Xa因子抑制 剂可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果，从而，通过抑制Xa因子可以有效的抑制凝血 酶的产生和血栓的形成。因此需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治 疗剂以治疗血栓栓塞疾病。 本专利技术设计了一系列新的化合物，并发现这些化合物表现出优异的效果和作用。 尤其是本专利技术提供了一种对Xa因子抑制作用更强，活性更好，潜在毒性更小的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供的取代噁唑烷酮类化合物作为Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度 的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子。本专利技术化合物 具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与 食物和药物相互作用小，临床使用方便等特点。 本专利技术还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。 本专利技术提供的取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物可以用于制备治疗血栓栓 塞性疾病的药物。 -方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药， 其中： 【权利要求】1. 一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、互变异构 体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中： R1为杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代（=0)或Cp6烷基的取代 基所取代； 各R2独立地为H、卤素或CK烷基； R3为氟、氯、溴或碘； L为Cp6亚烷基；和n为0、1或2。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为5-6个原子组成的杂环基，其中所述5-6 个原子组成的杂环基任选地被一个或多个选自氧代（=0)或CV4烷基的取代基所取代。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中各R2独立地为H、卤素或Ci_4烷基；和 L为Cp4亚烷基。4. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为以下子结构：其中各X独立地为-ch2-、-c( = 0)-或-S( = 0)2_ ; 各Y独立地为-CH2-、-0-或-NR-，其中R为H或Cp6烷基；和 各m为0或1。5. 根据权利要求4所述的化合物，其中R1为以下子结构：6. 根据权利要求1所述的化合物，其中各R2独立地为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基 或异丙基；和 L为亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚异丙基。7. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的结构：或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它 的前药。8. -种药物组合物，包含权利要求1-7任意一项所述的化合物以及药学上可接受的载 体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。9. 一种使用权利要求1-7任意一项所述的化合物或者权利要求8所述的药物组合物在 制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。10. 根据权利要求9所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第 一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血 栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形 成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓 塞。【文档编号】A61K31/496GK104496977SQ201410752790【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月9日 优先权日:2014年12月9日 【专利技术者】左应林, 郑金付, 文亮, 张瑾, 吴守涛, 袁小凤, 陈亮, 王晓军, 张英俊 申请人:广东东阳光药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：R1为杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代(＝O)或C1‑6烷基的取代基所取代；各R2独立地为H、卤素或C1‑6烷基；R3为氟、氯、溴或碘；L为C1‑6亚烷基；和n为0、1或2。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：左应林，郑金付，文亮，张瑾，吴守涛，袁小凤，陈亮，王晓军，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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