新的EP2受体激动剂制造技术

式(1)化合物，其中R1、R4、A和X具有在说明书中给出的含义，为新的有效的EP2拮抗剂。　(1)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的EP2受体激动剂本专利技术的应用领域本专利技术涉及依据式(1)的新的EP2受体激动剂，其用于制备药物组合物的制药工业。已知技术背景前列腺素(PG)为前列腺素类家族的部分，它们的受体基于其分别对5种天然存在的前列腺素类PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和TxA2的敏感性而分成5种不同的类型：DP、EP、FP、IP和TP(Coleman,R.A.,前列腺素类受体、受体特征鉴定和分类的IUPHAR纲要(ProstanoidReceptors,IUPHARcompendiumofreceptorcharacterizationandclassification),第2版,338-353,ISBN0-9533510-3-3,2000)。EP受体(对该受体内源性配体是PGE2)再细分为4种类型，称为EP1、EP2、EP3和EP4。国际专利申请WO2005080367和WO2007017687描述各种EP2受体激动剂及其治疗病况像炎性病况、哮喘和慢性阻塞性肺病的用途。专利技术描述现在已发现，依据式(1)的化合物，其在下文更详细地描述，具有令人惊奇的和特别有利的特性。本专利技术涉及式(1)化合物(1)，其中A是-O-CH2-、-HC=CH-或-CH2-CH2-，X是氢或1-4C-烷基，R1是未取代的苯基，由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是-(CH2)n-OH、-(CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-O-(CO)-N(R22)(R23)或，其中n是0-4的整数，q是1-4的整数，R21是1-4C-烷基，R22是氢或1-2C-烷基，R23是氢或1-2C-烷基，R24是NR25、CH2、O或S其中R25是氢或1-2C-烷基，R3是-(CH2)p-OH，其中p是0-2的整数，R4是氢或卤素，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物。1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。1-2C-烷基是具有1-2个碳原子的直链烷基。实例是乙基和甲基。卤素表示氟、氯、溴或碘，以氟、氯或溴为优选的且以氟和氯为更优选的。应该理解，取代基R4可在2-位、3-位或4-位连接于苯环，优选在4-位连接于苯环。可被提及的由R4取代的示例性苯环是4-氟-苯基和4-氯-苯基，或R4表示氢，产生未取代的苯基。还应理解的是，取代基R2可在2-位、3-位或4-位连接于苯环，优选地，R2可在2-位或3-位连接于苯环。此外，如果苯环被R2和R3取代，则这些取代基可在2-和3-位，在2-和4-位，在2-和5-位，在2-和6-位、3-和4-位，在3-和5-位和在3-和6-位连接于苯环。优选地，R2和R3可在3-和5-位连接于苯环。可以列出的由R2取代的或由R2和R3取代的示例性苯环有2-氟-苯基、3-氟-苯基、3-氨基甲基-苯基、2-羟基甲基-苯基、3-羟基甲基-苯基、3-乙酰基氨基甲基-苯基、3-羟基-苯基、3-哌嗪-1-基-苯基、3-吗啉-4-基-苯基、3-哌啶-1-基-苯基、3-(二甲基氨基甲酰基)氧基-苯基或3-氟-5-羟基-苯基。本专利技术化合物的盐包括所有的酸加成盐，包括常规使用的药学上可接受的无机和有机酸。这样的合适的盐是与酸所成的盐，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或3-羟基-2萘甲酸。这些酸以等摩尔量比率使用，或取决于是否涉及单元酸或多元酸而在盐的制备中彼此有所不同。本专利技术化合物的盐也可表示与碱所成的盐，包括，但不限于，锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺和胍盐。上述盐包括水-不溶性和水-可溶性盐，其中水-可溶性盐是优选使用的。此外，优选药学上可接受的盐。药学上不可接受的盐，其可在工业规模上制备本专利技术的化合物期间例如作为过程产物而获得，可通过本领域技术人员已知的方法转化为药学上可接受的盐。术语“溶剂合物”在本文以传统意义使用，以指溶质(例如本专利技术的化合物或本专利技术的化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，溶剂合物可以适宜地称为水合物，例如，单水合物、二水合物、三水合物等。在一优选的实施方案中，本专利技术涉及式(1)化合物，其中A是-O-CH2-、-HC=CH-或-CH2-CH2-，X是氢或1-2C-烷基，R1是未取代的苯基，由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是-(CH2)n-OH、-(CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-O-(CO)-N(R22)(R23)或，其中n是0-2的整数，q是1或2，R21是1-2C-烷基，R22是氢或1-2C-烷基，R23是氢或1-2C-烷基，R24是NR25、CH2、O或S，其中R25是氢，R3是-(CH2)p-OH，其中p是0或1，R4是氢或卤素，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，本专利技术涉及式(1)的化合物，其中A是-O-CH2-、-HC=CH-或-CH2-CH2-，X是氢或1-2C-烷基，R1是未取代的苯基，由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是-(CH2)n-OH、-(CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-O-(CO)-N(R22)(R23)或，其中n是0-2的整数，q是1R21是1-2C-烷基，R22是1-2C-烷基，R23是1-2C-烷基，R24是-NR25、CH2、O或S其中R25是氢，R3是-(CH2)p-OH,其中p是0，R4是氢、氟、氯或溴，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物。在又一个优选的实施方案中，本专利技术涉及式(1)化合物，其中A是-O-CH2-、-HC=CH-或-CH2-CH2-，X是氢或1-2C-烷基，R1是未取代的苯基，由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是-(CH2)n-OH、-(CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-O-(CO)-N(R22)(R23)或，其中n是0-2的整数，q是1，R21是1-2C-烷基，R22是1-2C-烷基，R23是1-2C-烷基，R24是NR25、CH2、O或S其中R25是氢，R3是-(CH2)p-OH，其中p是0，R4是氢、氟、氯或溴，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物。在仍另一个优选的实施方案中，本专利技术涉及式(1)化合物，其中A是-O-CH2-、-HC=CH-或-CH2-CH2-，X是氢或1-2C-烷基，R1是未取代的苯基，由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是-(CH2)n-OH、氟、-CH2-NH(CO)R21、-O-(CO)-N(R22)(R23)或，其中n是0或1，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是NR25、CH2或O，其中R25是氢，R3是-(CH2)p-OH，其中p是0，R4是氢、氟或氯，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物。在进一步优选的实施方案中，本专利技术涉及式(1)的化合物或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1)化合物，或所述化合物的盐、溶剂合物或所述化合物的盐的溶剂合物(1),其中A是‑O‑CH2‑、‑C=C‑或‑CH2‑CH2‑，X是氢或1‑4C‑烷基，R1是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是‑(CH2)n‑OH、‑(CH2)qNH2、卤素、‑CH2‑NH(CO)R21、‑O‑(CO)‑N(R22)(R23)或，其中n是0‑4的整数，q是1‑4的整数，R21是1‑4C‑烷基，R22是氢或1‑2C‑烷基，R23是氢或1‑2C‑烷基，R24是NR25、CH2、O或S其中R25是氢或1‑2C‑烷基，R3是‑(CH2)p‑OH，其中p是0‑2的整数，R4是氢或卤素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.20 EP 12172673.1;2012.05.03 IN 1379/MUM/201.一种式(1)化合物，或所述化合物的盐(1),其中A是-O-CH2-、-HC=CH-或-CH2-CH2-，X是氢或1-4C-烷基，R1是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是-(CH2)n-OH、-(CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-O-(CO)-N(R22)(R23)或，其中n是0-4的整数，q是1-4的整数，R21是1-4C-烷基，R22是氢或1-2C-烷基，R23是氢或1-2C-烷基，R24是NR25、CH2、O或S其中R25是氢或1-2C-烷基，R3是-(CH2)p-OH，其中p是0-2的整数，R4是氢或卤素。2.权利要求1的式(1)化合物，或所述化合物的盐其中A是-O-CH2-、-HC=CH-或-CH2-CH2-，X是氢或1-2C-烷基，R1是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是-(CH2)n-OH、-(CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-O-(CO)-N(R22)(R23)或，其中n是0-2的整数，q是1或2，R21是1-2C-烷基，R22是氢或1-2C-烷基，R23是氢或1-2C-烷基，R24是NR25、CH2、O或S，其中R25是氢，R3是-(CH2)p-OH，其中p是0或1，R4是氢或卤素。3.权利要求1或2的式(1)化合物，或所述化合物的盐其中A是-O-CH2-、-HC=CH-或-CH2-CH2-，X是氢或1-2C-烷基，R1是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是-(CH2)n-OH、-(CH2)qNH2、卤素、-CH2-NH(CO)R21、-O-(CO)-N(R22)(R23)或，其中n是0-2的整数，q是1，R21是1-2C-烷基，R22是1-2C-烷基，R23是1-2C-烷基，R24是NR25、CH2、O或S其中R25是氢，R3是-(CH2)p-OH，其中p是0，R4是氢、氟、氯或溴。4.权利要求3的式(1)化合物，或所述化合物的盐其中A是-O-CH2-、-HC=CH-或-CH2-CH2-，X是氢或1-2C-烷基，R1是未取代的苯基、由R2取代的苯基或由R2和R3取代的苯基，其中R2是-(CH2)n-OH、氟、-CH2-NH(CO)R21、-O-(CO)-N(R22)(R23)或，其中n是0或1，R21是甲基，R22是甲基，R23是甲基，R24是NR25、CH2或O，其中R25是氢，R3是-(CH2)p-OH，其中p是0，R4是氢、氟或氯。5.权利要求4的式(1)化合物，其选自(2E)-3-(3-{[(3-苯基萘-1-基)羰基]氨基}苯基)丙-2-烯酸，(2E)-3-(4-氟-3-{[(3-苯基萘-1-基)羰基]氨基}苯基)丙-2-烯酸，(2E)-3-(4-氯-3-{[(3-苯基萘-1-基)羰基]氨基}苯基)丙-2-烯酸，(3-{[(3-苯基萘-1-基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸，(4-氟-3-{[(3-苯基萘-1-基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸，(4-氯-3-{[(3-苯基萘-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A霍夫迈尔，R伯尔，M赫斯曼，A帕尔，T邓克恩，S哈通，C齐特，J福尔茨，C普雷希特，M马克希雅，H贾因，S加瓦德，A普拉布，M蒂瓦里，A克切，S帕特尔，
申请(专利权)人：塔科达有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE