一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法，化合物结构为制备为：将甲基草酰氯、奎宁醇、碱在溶剂中回流反应，分离提纯，得到物质A；向反应溶剂中加入1/10～3/10的2-溴噻吩和镁粉，加入碘引发反应，然后滴加剩余2-溴噻吩，滴加完毕后，室温搅拌30min～1h，然后加入物质A，室温搅拌反应30min，而后搅拌回流反应4-8h，即得。本发明专利技术反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法
本专利技术属于治疗抗慢性肺病药物M胆碱受体拮抗剂阿地溴铵中间体及其合成领域，特别涉及一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法。
技术介绍
慢性阻塞性肺病(Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是常见的呼吸系统疾病，是一种具有气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾、汽车尾气和化学刺激等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。阿地溴铵(Aclidiniumbromide)其化学名称为:(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物，由森林研究院和Almirall公司等研制开发，阿地溴铵吸入性粉剂(商品名：TudorzaPressair)于2012年7月经美国食品药品管理局FDA批准上市，用作COPD引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。阿地溴铵为每日2次用药，属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M3受体拮抗剂，可用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M3胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M2和M3受体结合，但其与M3受体结合的更加牢固，半衰期是M2受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。(Stone,L.E.；Skelley,J.W.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidiniumbromideforthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.AmericanJournalofHealth-SystemPharmacy,2014,71(5):386-393.；Jones,P.AclidiniumBromideTwiceDailyfortheTreatmentofChronicObstructivePulmonaryDisease:AReview.AdvancesinThearpy,2013,30(4):354-368.)。有关阿地溴铵的合成，文献报道的合成路线主要有以下2种合成方法，第一种合成方法是由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)与R-3-奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，而后与3-苯氧丙基溴(5)反应进行季铵化反应，制得阿地溴铵(1)(Prat,M.；Fernandez,D.；Buil,M.A.；Crespo,M.I.；Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.；Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.；Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J.；Ryder,H..DiscoveryofNovelQuaternaryAmmoniumDerivativesof(3R)-QuinuclidinolEstersasPotentandLong-ActingMuscarinicAntagonistswithPotentialforMinimalSystemicExposureafterInhaledAdministration:Identificationof(3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octaneBromide(AclidiniumBromide),JournalofMedicinalChemistry,2009:52(16),5076-5092.)。徐艳等也报道了将2,2-二噻吩乙醇酸甲酯与3-羟基奎宁醇反应，产物不经分离，直接与3-溴丙基反应，采用一锅煮法制得阿地溴铵。在该合成路线中，缩合一步收率低，且使用手性的3-奎宁醇，合成成本高。(徐艳,王涛,苟远诚,黄莉莎,王绪，侯春,马苏峰，一锅法制备阿地溴铵的工艺，申请号：201410004516.3，申请日：2014年1月6日。)合成方法一：第2种合成方法是苟远诚等报道的关于阿地溴铵的合成，首先将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(7)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，最后与3-苯氧丙基溴反应进行季铵化，制得阿地溴铵。(苟远诚,王涛,黄莉莎,侯春,徐艳,马苏峰，一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3-(R)-基酯制备方法，申请号：201410004537.5，申请日：2014年1月6日。)方法二：其中化合物(4)是合成阿地溴铵的关键中间体，在上述两种合成方法中第一种方法由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)与R-3-羟基奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，收率低；方法二是首先将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(7)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，在反应中使用了大量、昂贵的R-3-奎宁醇，生产成本高。综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和反应条件要求苛刻等缺点，在大规模生产中成本相对较高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法，本专利技术方法缩短了反应时间，降低了三废处理，收率高；本专利技术制备方法原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。本专利技术的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物，所述化合物的结构式为：本专利技术的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，包括：(1)将甲基草酰氯、奎宁醇、碱在溶剂中回流反应(45℃～110℃)1-20h，分离提纯，得到物质A；其中甲基草酰氯、奎宁醇的摩尔比为1.0～3.0:1.0；其中碱、溶剂的用量比例关系为；1：1～20mL；(2)向反应溶剂中加入镁粉和1/10～3/10的2-溴噻吩，加入碘引发反应，然后滴加剩余2-溴噻吩，10-40min滴加完毕后，室温搅拌，然后加入步骤(1)的物质A，室温搅拌反应20-30min后，搅拌回流(45℃～110℃)反应4-8h，即得2,2-二噻吩基-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,2‑二噻吩基‑2‑羟基乙酸‑R‑奎宁‑3‑基酯化合物，其特征在于：所述化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物的结构式为：所述方法包括：(1)将甲基草酰氯、奎宁醇、碱在溶剂中45℃～110℃条件下回流反应1-20h，分离提纯，得到物质A；其中甲基草酰氯、奎宁醇的摩尔比为1.0～3.0:1.0；其中碱、溶剂的用量比例关系为；1：1～20mL；其中物质A为草酸甲基-R-奎宁-3-基酯盐酸盐、草酸甲基-R-奎宁-3-基酯中的一种；(2)向反应溶剂中加入镁粉和1/10～3/10的2-溴噻吩，加入碘引发反应，然后滴加剩余2-溴噻吩，10-40min滴加完毕后，室温搅拌30min～1h，然后加入步骤(1)的物质A，室温搅拌反应20-30min后，45℃～110℃搅拌回流反应4-8h，即得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯；其中镁粉、溶剂、2-溴噻吩、物质A的比例关系为0.2-0.3mol:300-500mL：0.2-0.3mol：0.1-0.15mol。2.根据权利要求1所述的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中奎宁醇为消旋的3-奎宁醇、手性的R-3-奎宁醇中的一种。3.根据权利要求1所述的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱为有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，王明，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：上海;31