吲哚衍生物及其在药物上的应用制造技术

本发明专利技术提供一系列吲哚类衍生物或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其可用作激动褪黑素受体激动剂。本发明专利技术还公开了含有这样的化合物的药物组合物，以及使用本发明专利技术化合物或其药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类中枢神经系统功能障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供一系列吲哚类衍生物或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其可用作激动褪黑素受体激动剂。本专利技术还公开了含有这样的化合物的药物组合物，以及使用本专利技术化合物或其药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类中枢神经系统功能障碍的用途。【专利说明】吲哚衍生物及其在药物上的应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类可用于治疗中枢神经系统功能障碍的新化合 物，制备它们的方法，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治 疗中枢神经系统功能障碍中的应用。更具体地说，本专利技术所述的是可作为褪黑素受体激动 剂的吲哚类化合物。
技术介绍
目前，药物治疗是治疗失眠症的主要方法之一，临床上应用的镇静催眠药有：巴比 妥类药物，苯二氮罩类药物，非苯二氮罩类药物，抗抑郁类药物，褪黑素及中药等。巴比妥类 药物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，通过选择性地抑制丘脑网状上行激活系统，从而阻 断兴奋向大脑皮层的传导。此类药物主要有苯巴比妥，异戊巴比妥和司可巴比妥等。该类药 物毒副作用较大，特别是严重的肝，肾毒性，久用可产生耐受性和依赖性，有蓄积中毒，现在 临床已较少用于镇静催眠。苯二氮罩类药物具有镇静，肌松，抗焦虑和抗惊厥作用，临床常 用药物：主要有咪达挫仑（midazolam)，三挫仑（triazolam)，阿普挫仑（alprazolam)，艾司 P坐仑（estazolam)，地西泮（diazepam)，氟西泮（flurazepam)，氯硝西泮（clonazepam)等。 这些药物虽可延长总睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，却减少慢波睡眠和快速跟动（rapid eye movement，REM)睡眠，并未真正改善睡眠质量。其不良反应和并发症较明显，长期应用可引 起药物耐受性，依赖性与戒断症状。（Krystal AD. The changing perspective on chronic insomnia management. J Clin Psychiatry, 2004,65Suppl 8:20-25)。非苯二氮罩类，已 批准上市的药物有挫卩比坦（zolpidem)，扎来普隆（zalepbn)和佐匹克隆（zopielone)，此 类药物不影响正常睡眠结构，通常不产生失眠反弹和戒断反应。常见的不良反应有共济失 调，头痛，嗜睡，记忆困难，精神紊乱等（R〇tht，Soubranec，Titeuxl，et al.，Efficacy and safety of zolpidem-MR :a double-blind, placehe-controll study in adults with primary insomniam. Sleep Med, 2006, 7 (5) :397-406)。抗抑郁药物并没有特异的催眠作 用，但其通过治疗抑郁和焦虑以改善失眠症状，临床常用的有帕罗西汀（paroxetine)，舍曲 林（sertraline)，米氮平（mirtazapine)，曲挫酮（trazodone)和阿米替林等，个别病人在 使用SSRIs (新型抗抑郁药）时，睡眠无改善，甚至恶化（Uhlenhutheh, Ε?, Balter MB, et al., Trends in recommendations for the pharmacotherapy of anxiety disorders by an Internationa expert panel, 1992-1997. Eur Neuropsyehopharmacol, 1999. 9Suppl 6 ： 393-398)。因此，开发高效，高选择性，副作用小的镇静催眠药物成为的研宄热点。 褪黑素类药物的疗效好，副作用小，有良好的应用前景。2005年在美国首次上 市的褪黑素受体激动剂雷美尔通（ramelteon)，用于治疗失眠症，能缩短睡眠潜伏期， 改善睡眠效率和睡眠维持，与传统药物相比，此药物不损害次日认知活动，无撤药症状； 但此药物有轻微副作用，如头痛，疲劳，嗜睡等（Arendt J, Van Someren E J, Appleton R, et al. , Clinical update ：melatonin and sleep disorders. Clin Med, 2008,8(4)： 381-383)。 本专利技术提供了一些具有褪黑素受体激动剂活性的新化合物，具备较好的临床应用 前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理特 性。
技术实现思路
本专利技术提供了一类具有褪黑素受体激动剂活性的化合物，可以用于制备治疗人类 中枢神经系统功能障碍，比如睡眠障碍，应激反应，季节性情感障碍，时差导致的失眠和疲 劳和失眠症的药物。本专利技术也提供了制备这些化合物的方法，使用这些化合物治疗哺乳动 物，尤其是人类的上述疾病的方法以及包含这些化合物的药物组合物。 -方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式（I)所示的结构或式（I)所示结构的立体 异构体，互变异构体，氮氧化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药， 其中： 【权利要求】1. 一种化合物，其为式（I)所示的结构或式（I)所示结构的立体异构体，互变异构体， 氮氧化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药， 其中：#为c2-c6烯基，C2-c6炔基，C「c6烷氧基，C3-c7环烷基，C2-c9杂环基或C2-c6烷基； R2和R 3各自独立地为氢，C「C6烷基，C 2-C6烯基，C 2-C6炔基，C「C6齒代烷基，C「C6烷氧 基，-(C1-C6烷基）-C ( = 0) OR% -(C1-C6烷基）-NRaRb, 3-12个原子组成的杂环基，羟基取代 的 C1-C6烷基，-NR a- (C1-C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-(C「C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-(C「C6烷 基）-(5-12个原子组成的杂芳基）或5-12个原子组成的杂芳基； 或R2和R 3与它们相连的原子一起形成5-7个原子组成的杂环； R5和 R4各自独立地为 D，F，Cl，Br，I，CN，0H，NO 2, -NRaRb，-C ( = 0) R% C1-C4烷基，C 2-C6烯 基，C2-C6块基，C !-C6I^代烧基，C「(^烧氧基，-C ( = 0) - (C「C6烧基），-C ( = 0) NR aRb，- (C1-C6 烷基）_C( = 0)0R% -(C1-C6烷基）-NRaRb，3-12个原子组成的杂环基，羟基取代的(^-(： 6烷 基，-NRa- (C1-C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-(C「C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-(C「C6烷基）-(5-12 个原子组成的杂芳基）或5-12个原子组成的杂芳基； 或R5和R4与它们相连的原子一起形成环丙基或3-12个原子组成的杂环基； 各巧卩R吩别独立地为H，C「C6烷基，-(C「C6烷基）-(C 6-C1Q芳基），-C ( = 0) -R。 或-SO2-(C1-C6烧基）；和 各R。独立地为为H，C「C6烷基，C 6-C1(l芳基或C 3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的结构或式(I)所示结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：R1为C2‑C6烯基，C2‑C6炔基，C1‑C6烷氧基，C3‑C7环烷基，C2‑C9杂环基或C2‑C6烷基；R2和R3各自独立地为氢，C1‑C6烷基，C2‑C6烯基，C2‑C6炔基，C1‑C6卤代烷基，C1‑C6烷氧基，‑(C1‑C6烷基)‑C(＝O)ORc，‑(C1‑C6烷基)‑NRaRb，3‑12个原子组成的杂环基，羟基取代的C1‑C6烷基，‑NRa‑(C1‑C6烷基)‑(C6‑C10芳基)，‑(C1‑C6烷基)‑(C6‑C10芳基)，‑(C1‑C6烷基)‑(5‑12个原子组成的杂芳基)或5‑12个原子组成的杂芳基；或R2和R3与它们相连的原子一起形成5‑7个原子组成的杂环；R5和R4各自独立地为D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO2，‑NRaRb，‑C(＝O)Rc，C1‑C4烷基，C2‑C6烯基，C2‑C6炔基，C1‑C6卤代烷基，C1‑C6烷氧基，‑C(＝O)‑(C1‑C6烷基)，‑C(＝O)NRaRb，‑(C1‑C6烷基)‑C(＝O)ORc，‑(C1‑C6烷基)‑NRaRb，3‑12个原子组成的杂环基，羟基取代的C1‑C6烷基，‑NRa‑(C1‑C6烷基)‑(C6‑C10芳基)，‑(C1‑C6烷基)‑(C6‑C10芳基)，‑(C1‑C6烷基)‑(5‑12个原子组成的杂芳基)或5‑12个原子组成的杂芳基；或R5和R4与它们相连的原子一起形成环丙基或3‑12个原子组成的杂环基；各Ra和Rb分别独立地为H，C1‑C6烷基，‑(C1‑C6烷基)‑(C6‑C10芳基)，‑C(＝O)‑Rc或‑SO2‑(C1‑C6烷基)；和各Rc独立地为为H，C1‑C6烷基，C6‑C10芳基或C3‑C8环烷基；条件是式(I)所示的化合物不为...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，金传飞，高金恒，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44