头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法。该方法包括以下步骤：(1)、将聚乙二醇加热熔化，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解，得到混合溶液；(2)、处理所述混合溶液制粒，得到20～200目头孢呋辛酯颗粒；(3)、将成膜材料和致孔剂分散于纯化水中，搅拌使其充分混悬，得到包衣液；(4)所述步骤(2)中得到的所述头孢呋辛酯颗粒充分流化后，将所述步骤(3)中得到的所述包衣液均匀喷洒在所述头孢呋辛酯颗粒的表面形成包衣层，得到包衣颗粒。上述方法采用水溶性聚乙二醇作为头孢呋辛酯的分散介质制备包衣组合物，在保持包衣组合物的掩味效果的同时，提高包衣组合物的速释性和溶解度。

【技术实现步骤摘要】
头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法。
技术介绍
头孢呋辛酯属β-内酰胺类抗生素，为半合成的第二代头孢菌素。临床研究表明其具有对β-内酰胺酶高度稳定、抗菌谱广、抗菌活性强和不良反应小等优点。临床主要用于成人急性咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎、上颌窦炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、单纯性尿路感染等。儿童咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎及脓疱病等。头孢呋辛酯口服经胃肠道吸收后被非特异性酯酶水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用。其杀菌机理是抑制细菌细胞壁在合成过程中的粘肽转肽酶反应,从而阻碍细胞壁的形成，导致细胞死亡。头孢呋辛酯为白色或类白色粉末，几乎无臭，味极苦。在丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中不溶，对湿、热均不稳定。目前，口服头孢呋辛酯临床常用的剂型为片剂和胶囊剂，但对于婴幼儿、儿童及其他吞服有困难的患者来说，片剂和胶囊剂存在明显的弊端。又因为本品味道极苦，采用添加甜味剂和矫味剂等常规的掩味方法丝毫不能掩盖其苦味，因此市面上头孢呋辛酯干混悬剂或颗粒剂普遍存在口感不佳的情况，严重影响患者服药的顺应性。头孢呋辛酯干混悬剂原研厂家为葛兰素史克公司，其申请的专利CN02152237披露一种制备掩味头孢呋辛酯组合物的方法。制备方法为将头孢呋辛酯加入至熔融的硬脂酸中，充分分散后喷雾造粒得到固体分散体。国内最早申报头孢呋辛酯干混悬剂的厂家为山东鲁抗医药股份有限公司，其申请的专利CN102440960A披露了一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法。其目的在于改善头孢呋辛酯的分散性，并提高溶出度。该方法采用热熔制粒，以硬脂酸作为掩味剂，蔗糖改善头孢呋辛酯的分散性和溶出度。这种以难溶性蜡质材料(如硬脂酸)制备固体分散体的掩味方法，虽然能够延缓药物释放，但此类固体分散体不溶于水，溶出完全依赖于蜡质材料的溶蚀，大大降低了药物的溶出速率，且在不同pH的溶出介质中溶出度差距很大。如果在固体分散体中加入致孔剂，虽然能加快药物的溶出，但同时也会导致硬脂酸对药物的包裹不严，造成服药时苦味的增加。另外，在专利CN200510080887中公布了一种微囊化头孢呋辛酯药物组合物，该方法将水不溶性成膜材料(乙基纤维素或丙烯酸树脂)和附加剂(聚维酮和羟丙甲纤维素)溶于乙醇，加头孢呋辛酯原料分散，再喷雾干燥制备微囊，通过附加剂调节头孢呋辛酯药物的释放速度。此方法同样使用水不溶性乙基纤维素和丙烯酸树脂作为分散介质，原料以固体状态分散在囊材中，另外溶解分散介质需要使用大量的乙醇，再进行喷雾干燥，对安全生产造成隐患。在专利CN103610680A中公布了一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法，该方法同样采用热熔喷雾或热熔制粒，以低熔点蜡质材料为分散介质，制备干混悬剂和颗粒剂。此方法中的热熔喷雾只是在葛兰素史克专利的基础上略微增加保护内容，热熔制粒则与山东鲁抗医药股份有限公司的专利相似，但熔融颗粒不经粉碎，而是剪切制粒，大量稀释剂和崩解剂加入到硬脂酸等不溶性蜡质材料中势必会导致头孢呋辛酯包裹不严，从而使产品口感下降。在专利CN103877027A中公布了一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物及其制备方法，该方法同样采用葛兰素史克的热熔喷雾技术，在硬脂酸中加入致孔剂聚维酮改善溶出度，其原理与山东鲁抗医药股份有限公司的专利相似。在专利CN103816123A中公布了一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法，该方法同样采用葛兰素史克的热熔喷雾技术，在硬脂酸中加入乳化剂蔗糖硬脂酸酯等改善溶出度，其原理与专利CN103877027A一致。以上所有公布的专利为了延缓头孢呋辛酯的溶出，降低苦味，大多采用难溶性材料(如硬脂酸和乙基纤维素)作为分散介质形成固体分散体。然而这种方法同时也导致了整体溶出度的降低。原研制剂只能保证在pH7.0中性介质中30分钟溶出度大于60％，而在酸性介质和水介质中，30分钟溶出度不足40％。对于干混悬剂和颗粒剂的适用人群(儿童、老人和吞咽困难患者)而言，多存在胃肠功能不足导致的胃液pH改变，因此需要药物在较宽的pH范围介质中都能快速的溶出。再者，抗生素的疗效依赖于药物快速达到血药浓度峰值，而缓慢释放的药物不能有效发挥作用。另外，为了提高药物溶出度，在固体分散体中加入附加剂，然而附加剂直接加入固体分散体中会导致包衣的包裹不严，从而使头孢呋辛酯提前释放，达不到口服时掩味的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法，以改善头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的速释性、溶解度和口味。头孢呋辛酯属第二代头孢菌素，临床应用广泛，但其难以忍受的苦味令患者不能接受，片剂和胶囊剂虽然不苦，但不适于儿童患者服用，因此针对干混悬剂和颗粒剂的掩味技术一直是药学上的难题。为了在不降低干混悬剂和颗粒剂的速释性和溶解度的情况下，提高其掩味效果，本专利技术的专利技术人进行了大量的研究。在一次偶然的机会，专利技术人意外的发现头孢呋辛酯可以溶解于水溶性材料聚乙二醇，而通过聚乙二醇作为头孢呋辛酯包衣组合物的溶媒制作包衣组合物，不但提高了包衣组合物的掩味效果，而且还保持了包衣组合物的速释性和溶解度。在本专利技术的一种优选实施方式中，提供了一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)、将聚乙二醇加热熔化，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解，得到混合溶液；(2)、处理混合溶液制粒，得到20～200目头孢呋辛酯颗粒；(3)、将成膜材料和致孔剂分散于纯化水中，搅拌使其充分混悬，得到包衣液；(4)步骤(2)中得到的头孢呋辛酯颗粒充分流化后，将步骤(3)中得到的包衣液均匀喷洒在头孢呋辛酯颗粒的表面形成包衣层，得到包衣颗粒。本专利技术所提供的上述方法采用水溶性聚乙二醇作为头孢呋辛酯的分散介质，药物在熔融的聚乙二醇中溶解，再制备形成固体分散体，头孢呋辛酯以分子状态存在，当固体分散体接触水性介质时，药物能快速溶出。同时，通过形成包衣结构掩盖苦味，包衣材料采用水不溶性材料，经其包衣的颗粒或粉末在水溶液中缓慢溶蚀，通过调节包衣层的厚度或在包衣液中加入少量的致孔剂，可以实现溶出速度的调节，达到掩蔽苦味同时快速溶出的目的。在本专利技术上述方法中，步骤(2)处理混合液制粒的方式采用本领域技术人员所熟知的方式即可。在本专利技术中优选采用以下方式：将混合溶液冷却后粉碎形成颗粒；或者将混合溶液采用喷雾冷冻的方式形成颗粒；或者将混合溶液制成软材后，过筛制粒。在本专利技术的一种优选实施方式中，上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中步骤(1)中聚乙二醇与头孢呋辛酯的质量比为1:1～10:1，优选聚乙二醇与头孢呋辛酯的质量比为3:1～5:1。在本专利技术中聚乙二醇与头孢呋辛酯的质量比并不限于上述范围，将其限定在上述范围内是从能否形成固体分散体的角度出发，同时兼顾溶出度的结果。在本专利技术的一种优选实施方式中，上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中优选聚乙二醇为熔点大于50℃的相应型号，采用熔点大于50℃的聚乙二醇可以使固体分散体常温或短时高温条件下保持固体形态，有利于固体分散体的制备。在本专利技术中可以使用的聚乙二醇包括但不限于为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、将聚乙二醇加热熔化，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解，得到混合溶液；(2)、处理所述混合溶液制粒，得到20～200目头孢呋辛酯颗粒；(3)、将成膜材料和致孔剂分散于纯化水中，搅拌使其充分混悬，得到包衣液；(4)所述步骤(2)中得到的所述头孢呋辛酯颗粒充分流化后，将所述步骤(3)中得到的所述包衣液均匀喷洒在所述头孢呋辛酯颗粒的表面形成包衣层，得到包衣颗粒。

【技术特征摘要】
1.一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、将聚乙二醇加热熔化，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解，得到混合溶液；(2)、处理所述混合溶液制粒，得到20～200目头孢呋辛酯颗粒；(3)、将成膜材料和致孔剂分散于纯化水中，搅拌使其充分混悬，得到包衣液；(4)所述步骤(2)中得到的所述头孢呋辛酯颗粒充分流化后，将所述步骤(3)中得到的所述包衣液均匀喷洒在所述头孢呋辛酯颗粒的表面形成包衣层，得到包衣颗粒；所述步骤(1)中所述聚乙二醇与所述头孢呋辛酯的质量比为1:1～10:1；所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000中一种或几种的混合物；所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物中还包括稀释剂、崩解剂和矫味剂，所述制备方法还包括以下两种方式：方式一：在所述步骤(1)中，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解的同时，加入部分稀释剂和部分崩解剂，充分分散后得到所述混合溶液；以及在所述步骤(4)后，向所述步骤(4)得到的包衣颗粒中加入剩余的所述稀释剂和剩余的所述崩解剂，以及矫味剂，得到所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物；所述稀释剂的总量为头孢呋辛酯重量的10倍-20倍，所述稀释剂在所述步骤(1)中的加入量为头孢呋辛酯总量的0.1-2倍；所述崩解剂的总量为所述头孢呋辛酯重量的0.5-3倍，所述崩解剂在所述步骤(1)中的加入量为所述头孢呋辛酯重量的0.1-0.5倍；方式二：在所述步骤(2)中，在所述混合溶液开始凝固时，加入部分稀释剂，部分崩解剂，搅拌制软材，过筛制粒，得到所述头孢呋辛酯颗粒；以及在所述步骤(4)后，向所述步骤(4)得到的包衣颗粒中加入剩余的所述稀释剂和剩余的所述崩解剂，以及矫味剂，得到所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物；所述稀释剂的总量为头孢呋辛酯重量的10倍-20倍，所述稀释剂在所述步骤(2)中的加入量为头孢呋辛酯用量的0.1-20倍；所述崩解剂的总量为所述头孢呋辛...

【专利技术属性】
技术研发人员：曲继广，赵晓雷，程彦超，刘芳菊，杨帆，牛虹卫，曹晓颖，张玉红，孙志峰，
申请(专利权)人：石家庄四药有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13