具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体及其制备方法和应用。本发明专利技术的技术方案要点为：具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体，具有以下结构：，本发明专利技术还公开了该具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体的制备方法、含有该具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体的药物组合物及该药物组合物在制备抗寄生虫药物中的应用。本发明专利技术的制备方法合成路线短，制备过程简单，所制得的核苷-苯基丙烯酮杂化体具有显著的抗寄生虫活性，含有该核苷-苯基丙烯酮杂化体A的药物组合物可用于抗寄生虫的治疗，特别是抗利什曼原虫的治疗。

【技术实现步骤摘要】
具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体及其制备方法和应用
本专利技术属于具有抗寄生虫活性的化合物
，具体涉及一种具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体及其制备方法和应用。
技术介绍
苯基丙烯酮（如查尔酮）类化合物在天然产物中广泛存在，多见于甘草、红花等药用植物中。研究表明，苯基丙烯酮结构单元能与生物体内不同的受体结合，从而显示出多样的生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗溃疡、抗寄生虫、抑制和清除氧自由基等。Boeck等（Boeck,P.;FalcãoC.A.B.;Leal,P.C.eta1.Synthesisofchalconeanalogueswithincreasedantileishmanialactivity.Bioorg.Med.Chem.,2006,14(5),1538-1545.）的研究发现，苯基丙烯酮衍生物（其结构式如下所示）有良好的抗寄生虫活性，而且对宿主细胞没有毒性。Liu等（LiuM.;Wilairat,P.;Croft,S.L.etal.Structure-activityrelationshipsofantileishmanialandantimalarialchalcones.Bioorg.Med.Chem.,2003.11(13),2729-2738.）的研究发现，苯基丙烯酮衍生物可以通过抑制在寄生虫呼吸链中起重要作用的FRD酶而显示出抗无鞭毛型利什曼原虫生长活性。另一方面，许多核苷衍生物也表现出良好的抗利什曼原虫活性。其中，Shin等（Shin,S.;Tanifuji,H.;Arata,Y.etal.3'-Deoxy-3'-fluoroinosineasapotentantileishmanialagent.ParasitolRes.,1995,81,622-626.）的研究发现3'-脱氧-3'-氟代肌苷在体内及体外实验中均表现出很好的抗热带利什曼原虫和杜氏利什曼原虫活性，且细胞毒性较低。Silva等（DaSilva,A.D.;Coimbra,E.S.;Fourrey,J.L.etal.Expeditiousenantioselectivesynthesisofcarbocyclicnucleosideswithantileishmanialactivity.TetrahedronLett.,1993,34(42),6745-6748.）的研究表明，天然碳环核苷neplanocinA的衍生物也具有较强的抗利什曼原虫活性。基于以上研究背景，我们设计经由5-甲酰基嘧啶核苷与（取代）苯乙酮的缩合反应，制备核苷-苯基丙烯酮杂化体，从而将核苷结构单元与苯基丙烯酮结构单元结合起来，通过将两种药效基团的组合，以获得具有更好抗利什曼原虫活性的新型杂化体类药物。目前，关于这类杂化体抑制剂的结构、合成方法及抗利什曼原虫活性，均未见报道。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体及其制备方法，此类化合物具有潜在的药用价值，含有此类化合物的药物组合物可用于制备抗寄生虫药物，尤其是抗利什曼原虫药物。本专利技术的技术方案为：具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体，其特征在于：所述的核苷-苯基丙烯酮杂化体A具有以下结构：A其中：R1为下列基团中的一种：(2R,4S,5S)-4-叠氮基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,5-二氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,5S)-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基、(2R,4S,5R)-4-氟代-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基或(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-2,3,4,5-四氢-5-羟甲基呋喃-2-基，对应的结构式分别为：、、、、或，R2为下列基团中的一种：苯基或取代苯基，其中取代苯基是单取代苯基或多取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氟、氯或溴，烷基为10个碳以内的直链烷基或支链烷基，烷氧基中的烷基为10个碳以内的直链烷基或支链烷基，取代基的位置为苯环上的邻位、间位或对位。本专利技术所述的具有抗寄生虫活性的核苷-苯基丙烯酮杂化体的制备方法，其特征在于合成步骤如下：将R1为不同取代基的5-甲酰基嘧啶核苷化合物（1）和苯乙酮或取代苯乙酮（2）混合，置于溶剂中，在碱的存在下，于0-50℃搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束，得到目标产物A，其具体反应方程式如下：，其中R1、R2是如结构式A所定义的。本专利技术所述的反应物（1）为下列化合物中的一种：5-甲酰基-3'-叠氮基-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2',3'-双脱氧-2',3'-双脱氢尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-2'-脱氧尿嘧啶核苷、5-甲酰基-3'-氟代-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷或5-甲酰基尿嘧啶核苷。本专利技术所述的反应物（2）为下列化合物中的一种：苯乙酮或取代苯乙酮，其中取代苯乙酮中的取代基为烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氟、氯或溴中的一种或多种，烷基为10个碳以内的直链烷基或支链烷基，烷氧基中的烷基为10个碳以内的直链烷基或支链烷基，取代基的位置为苯环上的邻位、间位或对位。本专利技术所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠。本专利技术所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和丙酮中的一种或两种以上的混合溶剂。本专利技术还涉及具有抗寄生虫活性的药物组合物，所述的具有抗寄生虫活性的药物组合物是由核苷-苯基丙烯酮杂化体A和可药用辅料组成的。本专利技术所述的具有抗寄生虫活性的药物组合物可用于制备抗寄生虫药物，特别是用于制备抗利什曼原虫药物。本专利技术利用5-甲酰基嘧啶核苷化合物（1）和苯乙酮或取代苯乙酮（2）的缩合反应，高效合成了核苷-苯基丙烯酮杂化体，该制备方法合成路线短，制备过程简单。另外，本专利技术所提供的核苷-苯基丙烯酮杂化体具有显著的抗寄生虫活性，含有核苷-苯基丙烯酮杂化体A的药物组合物可用于抗寄生虫的治疗，特别是抗利什曼原虫的治疗。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例15-((E)-3-(3-氯苯基)-3-氧代丙烯-1-基)-3'-叠氮基-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷（产物a）的合成将5-甲酰基-3'-叠氮基-2',3'-双脱氧尿嘧啶核苷（0.281g,1mmol）和间氯苯乙酮（0.155g,1mmol）依次加入到乙醇（5mL）中，然后加入氢氧化钠（0.060g,1.5mmol），于0℃搅拌反应，TLC跟踪监测至反应结束。减压除去溶剂后，残留物经柱色谱分离得到白色固体产物a（0.293g），收率70%。产物a的结构式及结构表征数据如下：mp150-152ºC;1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.35-2.41(m,1H,CH2-1),2.48-2.55(m,1H,CH2-2),3.60-3.65(m,1H,CH2-1),3.71-3.76(m,1H,CH2-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗寄生虫活性的核苷‑苯基丙烯酮杂化体，其特征在于：所述的核苷‑苯基丙烯酮杂化体A具有以下结构：A其中：R1为下列基团中的一种：(2R,4S,5S)‑4‑叠氮基‑2,3,4,5‑四氢‑5‑羟甲基呋喃‑2‑基、 (2R,5S)‑2,5‑二氢‑5‑羟甲基呋喃‑2‑基、(2R,5S)‑2,3,4,5‑四氢‑5‑羟甲基呋喃‑2‑基、(2R,4S,5R)‑4‑羟基‑2,3,4,5‑四氢‑5‑羟甲基呋喃‑2‑基、(2R,4S,5R)‑4‑氟代‑2,3,4,5‑四氢‑5‑羟甲基呋喃‑2‑基或(2R,3R,4S,5R)‑3,4‑二羟基‑2,3,4,5‑四氢‑5‑羟甲基呋喃‑2‑基，对应的结构式分别为：、、、、或，R2为下列基团中的一种：苯基或取代苯基，其中取代苯基是单取代苯基或多取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氟、氯或溴，烷基为10个碳以内的直链烷基或支链烷基，烷氧基中的烷基为10个碳以内的直链烷基或支链烷基，取代基的位置为苯环上的邻位、间位或对位。

【技术特征摘要】
1.具有抗寄生虫活性的药物组合物在制备抗利什曼原虫药物中的应用，其特征在于：所述的具有抗寄生虫活性的药物组合物是由核苷-苯基丙烯酮杂化体A和可药用辅料组成的，该核苷-苯基丙烯酮杂化体A具有以下结构：A其中：R1为(2R,4S,5S)-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张新迎，范学森，郭胜海，蒋盼盼，沈娜娜，何艳，李彬，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41