本发明专利技术提供了一种多羟基甾醇化合物雄甾-3β,5α,6β,19-四醇及其制备方法与应用。该化合物对醛酮还原酶AKR1B10具有显著的抑制活性并表现出良好的选择性，能够作为醛酮还原酶AKR1B10的选择性抑制剂。本发明专利技术的合成原料廉价易得，合成路线科学合理、各步骤合成产率高，操作简便。
【技术实现步骤摘要】
,5α,6β,19-四醇及其制备方法与应用的制作方法【专利摘要】本专利技术提供了一种多羟基甾醇化合物,5α,6β,19-四醇及其制备方法与应用。该化合物对醛酮还原酶AKR1B10具有显著的抑制活性并表现出良好的选择性，能够作为醛酮还原酶AKR1B10的选择性抑制剂。本专利技术的合成原料廉价易得，合成路线科学合理、各步骤合成产率高，操作简便。【专利说明】雄留-3 β , 5 α , 6 β , 19-四酵及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物化学领域及靶向抗肿瘤性能的研宄，更具体地，本专利技术涉及雄 甾-3 β，5 α，6 β，19-四醇及其制备方法、以及作为醛酮还原酶AKR1B10选择性抑制剂的应 用。
技术介绍
AKR1B10是醛酮还原酶超家族中的一员，它是一种NADPH依赖性的醛酮还原酶。 AKR1B10主要在人小肠、结肠以及肾上腺等组织表达，在肝脏、胸腺、前列腺、睾丸和骨骼肌 等组织中低表达。 近来研宄发现，AKR1B10 在非小细胞肺癌（Kang MW, Lee ES, Yoon SY, et al.， Journal of International Medical Research, 2011, 39(1): 78-85)、月干癌（Penning TM. Clinical Cancer Research, 2005, 11(5): 1687-1690)、乳腺癌（Ma J, Yan R, Zu X et al·，Journal of Biological Chemistry, 2008，283(6): 3418-3423)、胃癌（Yao H B, Xu Y, Chen L G, et al. , European Journal of Surgical Oncology (EJSO), 2014，40(3): 318-324)、宫颈癌（Yoshitake H, Takahashi M, Ishikawa H, et al·， International Journal of Gynecological Cancer, 2007, 17 (6): 1300-1306)、以 及膀月光癌（Hashimoto Y, Imanishi Κ, Tokui Ν, et al. , International journal of clinical oncology, 2013, 18(1): 177-182.)等中均发现高表达，Yan 等（Yan R, Zu X， Ma J，et al·，International Journal of Cancer, 2007，121 (10): 2301-2306.)发现 AKR1B10基因沉默会导致结肠直肠癌细胞增长减少将近50%，并且DNA的合成也减少了 40%， 在半固体培养基上培养的菌落大小也会受到影响。 许多研宄表明，AKR1B10在癌细胞增殖过程扮演了重要角色，AKR1B10在癌症治疗 及诊断方面的研宄，使得它已经成为潜在的新型的抗癌诊断及治疗靶标。因此，设计并合成 选择性AKR1B10抑制剂具有很高的应用价值，对于寻找和发现新的抗癌药物具有重要的应 用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种能够作为醛酮还原酶AKR1B10的选择性抑制剂的 化合物。 本专利技术的另一目的是提供上述化合物的制备方法。 本专利技术的又一目的是提供上述化合物的应用。 本专利技术提供的化合物雄留_3β，5α，6β，19-四醇是全新合成的多羟基留醇，其 具有式I所示的结构(该化合物在本文中也被称为式I化合物或化合物I): 式I。 【权利要求】1. 雄留-3 e，5 a，6 e，19-四醇，其具有式I所示的结构：式I。2. 权利要求1所述的雄留_3 0，5 a，6 0，19-四醇的制备方法，其特征在于包括以下步 骤： (1) 以去氢表雄酮为原料，通过黄鸣龙反应，得到化合物雄留-5-烯-30-醇； (2) 通过乙酰化反应，得到化合物3 0 -乙酰氧基-雄留-5-烯-3-醇； (3) 通过与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应，得到化合物3 0 -乙酰氧 基-5 a -溴-雄甾-6 0 -醇； (4) 通过在光照下与四乙酸铅反应，得到化合物3 0 -乙酰氧基-5 a -溴-6, 19-环 氧-雄留-3_醇； (5) 通过与Zn/醇体系反应，得到化合物雄留-5-烯-3 0，6 0 -二醇； (6) 通过氧化、水解反应，得到化合物雄留-30，5a ,60，19-四醇。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1)中，去氢表雄酮与一缩二 乙二醇及水合肼的物料比为1:5~20:0. 35~10 (m:v:v)。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3)中，30-乙酰氧 基-雄留-5-烯-3-醇与二氧六环、水、高氯酸及N-溴代丁二酰亚胺的物料比为 1:5~20:0.2~10:0.1~5:0.5~1(111: ￥:￥:￥:111)，反应温度为0~10°〇。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4)中，30-乙 酰氧基-5 a -溴-雄甾-6 0 -醇与苯、环己烷、碳酸钙、四乙酸铅的物料比为 I:10~30:60~90:2~5:3~10 (m:v:v:m:m)。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（5)中，30-乙酰氧 基-5a -溴-6, 19-环氧-雄甾-3-醇与乙醇、锌粉的物料比为1:15~120:0. 5~10(m:v:m)。7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（6)中，氧化反应中采用的氧 化体系为H202/HC00H体系、Sr氯过氧苯甲酸/HClO 4体系或KMnO 4/CuS04体系。8. -种药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的雄甾_3 0，5 a，6 0，19-四醇以 及药学上可接受的载体。9. 权利要求1所述的雄甾_3 0，5 a，6 0，19-四醇在制备治疗与醛酮还原酶AKR1B10 相关的疾病的药物中的应用。10. 根据权利要求9所述的应用，所述与醛酮还原酶AKR1B10相关的疾病为非小细胞肺 癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌或膀胱癌。【文档编号】A61K31/568GK104497086SQ201410758591【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月12日 优先权日:2014年12月12日 【专利技术者】张静夏, 陈文礼, 颜光美 申请人:中山大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
雄甾‑3β,5α,6β,19‑四醇，其具有式I所示的结构：式I。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张静夏，陈文礼，颜光美，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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