用于治疗、改善或预防病毒疾病的7‑氧代‑4,7‑二氢‑吡唑并[1,5‑A]嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的通式(C)的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗、改善或预防病毒疾病的7-氧代-4,7-二氢-吡唑并[1,5-A]嘧啶衍生物专利
本专利技术涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的通式(C)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物(codrug)、共晶(cocrystal)、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式。此外，还公开了特定的组合疗法。专利技术背景最近一些年，流感病毒对全球的公共健康所造成的严重威胁已经凸显在以下方面：首先，高致病性鸟H5N1病毒株向人类的持续性低水平传播(在被感染的人中死亡率为63％，http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)，第二，在2009年出乎预料地出现了新的大流行病毒株A/H1N1，其已经迅速扩散到全世界(http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)。该新病毒株具有高度接触传染性，但目前通常仅产生轻度疾患，同时这种病毒将来的演变是不可预期的。在一种严重得多的、但是高度合理的情形中，H5N1可能已经在人之间更容易地传播或者新的A/H1N1可能已经毒力更强且可能已经携带产生达菲抗药性的单点突变(Neumann等,Nature,2009(18；459(7249)931-939))，如许多季节性H1N1病毒株最近已经显示的那样(Dharan等,TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,2009年3月11日；301(10),1034-1041；Moscona等,TheNewEnglandJournalofMedicine,2009(3月5日；360(10)pp953-956))。在这种情况下，生产和使用疫苗的延迟(在A/H1N1的较有利的情况下为～6个月，对于H5N1而言仍然是没有解决的问题)在人类生活和社会瓦解方面可能已经是灾难性的代价。广泛公认的是，为了跨越获得新疫苗并治疗严重情况以及克服病毒抗药性问题之前的这段时间，需要更宽泛的抗流感药选择。因此，开发新的抗流感药已经再次变得极为迫切(在出现抗神经氨酸酶药后大制药公司已经大半放弃了开发新的抗流感药)。开发抗病毒药的一个良好起点是重要病毒蛋白质的结构信息。因此，例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构测定(VonItzstein,M.等,(1993),Nature,363,pp.418-423)直接导致了开发具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，其阻止病毒从细胞中被释放，但是不阻止病毒产生。随后这些神经氨酸酶抑制剂以及它们的衍生物已经被开发成抗流感药扎那米韦(Glaxo)和奥塞米韦(Roche)，它们目前被许多国家作为对抗可能的大流行病的一线防御措施进行储备。然而，这些药物仅缩短临床疾病的持续时间。或者，其它抗流感化合物例如金刚烷胺和金刚乙胺靶向于干扰细胞内病毒脱壳的病毒膜中的离子通道蛋白，即M2蛋白。然而，由于其副作用和迅速发生抗药性病毒突变体，它们已经不被广泛使用(Magden,J.等,(2005),Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,pp.612-621)。另外，已经证明另一些非特异性病毒药物例如利巴韦林对治疗流感和其它病毒感染有效(Eriksson,B.等,(1977),Antimicrob.AgentsChemother.,11,pp.946-951)。然而，可能是由于其严重的副作用，利巴韦林仅在少数几个国家获得批准(Furuta等,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,p.981–986)。显然，需要新的抗病毒化合物，优选对抗不同靶标的新的抗病毒化合物。流感病毒以及索戈托病毒(Thogotovirus)属于正粘病毒科家族，正粘病毒科家族以及本雅病毒科(Bunyaviridae)家族(包括汉滩病毒属、内罗毕羊病病毒属、正本雅病毒属(Orthobunyavirus)和白蛉热病毒属)是负链RNA病毒。它们的基因组被分段并以核糖核蛋白颗粒的形式出现，所述核糖核蛋白颗粒包括RNA依赖性RNA聚合酶，其进行(i)单链病毒体RNA(vRNA)向病毒mRNA中的初始拷贝和(ii)vRNA复制。该酶是由亚单位PA、PB1和PB2构成的三聚体复合物，对病毒的生命周期而言至关重要，因为它负责病毒RNA的复制和转录。在以前的工作中，已经鉴定并测定了所述聚合酶的两个关键结构域的原子结构—PB2亚单位中的mRNA帽结合结构域(Guilligay等,NatureStructural&MolecularBiology2008；5月；15(5):500-506)和PA亚单位中的内切核酸酶活性部位(Dias等,Nature2009,458,914-918)。这两个部位对于流感病毒用于产生病毒mRNA的独特的抢帽(cap-snatching)转录模式而言很重要。为了生成病毒mRNA，所述聚合酶利用所谓的“抢帽”机制(Plotch,S.J.等,(1981),Cell,23,pp.847-858；Kukkonen,S.K.等(2005),Arch.Virol.,150,pp.533-556；Leahy,M.B.等,(2005),J.Virol.,71,pp.8347-8351；Noah,D.L.等,(2005),Adv.VirusRes.,65,pp.121-145)。5'帽(也称为RNA帽,RNA7-甲基鸟苷帽或RNAm7G帽)是已经被加入信使RNA的5'末端的修饰的鸟嘌呤核苷酸。所述5'帽由通过5'-5'-三磷酸键与第一个转录的核苷酸连接的末端7-甲基鸟苷残基组成。所述病毒聚合酶与细胞mRNA分子的5’RNA帽结合并将RNA帽连同10-15个核苷酸的一段序列一起断裂。然后加帽的RNA片段用作合成病毒mRNA的引物。所述聚合酶复合物似乎是适宜的抗病毒药靶标，因为它对于病毒mRNA的合成和病毒复制而言非常重要，并且含有可能与宿主细胞蛋白中发现的功能活性部位显著不同的多种功能活性部位(Magden,J.等,(2005),Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,pp.612-621)。因此，例如，已经尝试了用类似于PB1内的PA-结合结构域的25-氨基酸肽来干扰聚合物亚单位的装配(Ghanem,A.等,(2007),J.Virol.,81,pp.7801-7804)。此外，还已经靶向于所述聚合酶的内切核酸酶活性，并且作为流感病毒中这一活性的选择性抑制剂已经鉴定了一系列4-取代的2,4-二氧代丁酸化合物(Tomassini,J.等,(1994),Antimicrob.AgentsChemother.,38,pp.2827-2837)。另外，已经证明在Delitschiaconfertaspora(一个真菌种类)的提取物中鉴定的flutimide(一种取代的2,6-二酮基哌嗪)抑制流感病毒的内切核酸酶(Tomassini,J.等,(1996),Antimicrob.AgentsChemother.,40,pp.1189-1193)。而且，已经尝试了用核苷类似物例如2’-脱氧-2’-氟鸟苷干扰病毒转录(Tisdale,本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(C)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式，其中V是N或CR6；X1是O、S或NR8；X2是NR5、N(R5)C(O)、C(O)NR5、O、C(O)、C(O)O、OC(O)；N(R5)SO2、SO2N(R5)、S、SO、SO2；R*是–H、–Hal、–(任选被取代的C1–6烷基)、–(任选被取代的含有3–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的单环或多环基团)、–C1–4烷基–(任选被取代的含有3–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的单环或多环基团)或–X2–R1；R1是–H、–(任选被取代的C1–6烷基)、–(任选被取代的含有3–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的单环或多环基团)、–C1–4烷基–(任选被取代的含有3–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的单环或多环基团)；R2是–H、–(任选被取代的C1–6烷基)、–(任选被取代的C3–7环烷基)、–(任选被取代的芳基)、–C1–4烷基–(任选被取代的C3–7环烷基)或–C1–4烷基–(任选被取代的芳基)，或者如果X1是NR'，则R2也可以是–OH；R3是–H、–(任选被取代的C1–6烷基)、–R7或–X2–R7；R4是–H、–(任选被取代的C1–6烷基)、–(任选被取代的C3–7环烷基)、–(任选被取代的芳基)、–C1–4烷基–(任选被取代的C3–7环烷基)或–C1–4烷基–(任选被取代的芳基)；R5是–H、–(任选被取代的C1–6烷基)、–(任选被取代的C3–7环烷基)、–(任选被取代的芳基)、–C1–4烷基–(任选被取代的C3–7环烷基)或–C1–4烷基–(任选被取代的芳基)；R6是H、–C1–6烷基、–芳基、卤素或CN；R7是–(任选被取代的含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的并且含有至少一个环的烃基)；R8是–H或–C1–6烷基；且n是0–4；其中所述的烷基的任选的取代基选自卤素、–CN、–NR5R5、–OH和–O–C1–6烷基；其中所述的环烷基、芳基、单环或多环基团或者烃基的任选的取代基选自–C1–6烷基、卤素、‑CF3、–CN、–X2–R8和–C1–4烷基–芳基；其中所述化合物用于治疗、改善或预防病毒疾病。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.23 US 61/650,7251.通式(C)的化合物在制备用于治疗、改善或预防流感的药剂中的用途，所述的通式(C)的化合物任选是药学上可接受的盐、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式，其中V是N或CR6；X1是O；X2是NR5、N(R5)C(O)、O、C(O)、N(R5)SO2、S、SO或SO2；R*是–H、–C1–6烷基、–C3–7环烷基或–X2–R1；R1是–H或–C1–4烷基–苯基；R2是–H或–C1–6烷基；R3是–H、–R7或–X2–R7；R4是–H或–C1–6烷基；R5是–H；R6是H；R7是–任选被取代的苯基、-任选被取代的联苯基或-C3-7环烷基-苯基以及具有连接基团–(CH2)p-的相应化合物，其中p＝1–6；R8是–H或–C1–6烷基；且n是0或1；其中所述的苯基的任选的取代基选自卤素、-CF3和–X2–R8。2.根据权利要求1所述的用途，其中R*是–C3–7环烷基。3.根据权利要求1所述的用途，其中R2是–H。4.根据权利要求2所述的用途，其中R2是–H。5.通式(C)的化合物在制备用于治疗、改善或预防流感的药剂中的用途，所述的通式(C)的化合物任选是药学上可接受的盐、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式，其中V是N或CR6；X1是O；X2是NR5、N(R5)C(O)、O、C(O)、N(R5)SO2、S、SO或SO2；R*是–H、–C1–6烷基、–C3–7环烷基或–X2–R1；R1是–H或–C1–4烷基–苯基；R2是–H或–C1–6烷基；R3是–H、–C1–4烷基–任选被取代的苯基或-SO2-R5，R4是–H或–C1–6烷基；R5是–H或–C1–6烷基；R6是H；R8是–H或–C1–6烷基；n是0或1；其中所述的苯基的任选的取代基选自卤素、-CF3和–X2–R8。6.选自以下的化合物在制备用于治疗、改善或预防流感的药剂中的用途：7.根据权利要求1至6中任意一项所述的用途，其中与所述药剂同时或相继施用另外的抗病毒药。8.药物组合物，其包含：(i)权利要求1至6中任意一项所定义的化合物；和(ii)通式(A)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式，其中R*是–H、–Hal、–(任选被取代的C1–6烷基)、–(任选被取代的C3–7环烷基)、–(任选被取代的芳基)、–C1–4烷基–(任选被取代的C3–7环烷基)、–C1–4烷基–(任选被取代的芳基)或–X1–R1；X1是O、C(O)、C(O)O、OC(O)；S、SO、SO2、NR4、N(R5)C(O)或C(O)NR5；X2是O、S或NR4；X3是O或S；X4是O或S；R1是–H、–(任选被取代的C1–6烷基)、–(任选被取代的C3–7环烷基)、–(任选被取代的芳基)、–C1–4烷基–(任选被取代的C3–7环烷基)或–C1–4烷基–(任选被取代的芳基)；R2是含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的并且含有至少一个环的烃基，其中所述烃基可以是任选被取代的；R3是–H、–(任选被取代的C1–6烷基)、–(任选被取代的C3–7环烷基)、–(任选被取代的芳基)或–C1–4烷基–(任选被取代的芳基)，如果X2是NR4，则R3也可以是–OH；R4是–H、–(任选被取代的C1–6烷基)、–(任选被取代的C3–7环烷基)、–(任选被取代的芳基)、–C1–4烷基–(任选被取代的C3–7环烷基)或–C1–4烷基–(任选被取代的芳基)，或者如果X1是NR4，则R4和R1可以结合在一起形成5–7元...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·沃尔克斯托弗，O·索拉尔，N·汉德勒，S·丘萨克，T·索维特，C·西蒙，C·莫里斯，B·吉特兰，T·朗格，M·史密斯，SS·苏，D·克拉森霍本，H·布施曼，
申请(专利权)人：萨维拉制药有限公司，弗·哈夫曼拉罗切有限公司，欧洲分子生物学实验室，
类型：发明
国别省市：奥地利;AT