本发明专利技术公开了一种左西孟旦关键中间体3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸的制备方法，所述制备方法包含如下具体六步反应：本发明专利技术工艺设计新颖，原料易得、反应条件环保、不需要使用剧毒化学品、各步反应收率高、总收率高、操作安全简单，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种左西孟旦关键中间体3-甲基-4-氧代-4-(对氨基)苯基丁酸的制备方法，所述制备方法包含如下具体六步反应：本专利技术工艺设计新颖，原料易得、反应条件环保、不需要使用剧毒化学品、各步反应收率高、总收率高、操作安全简单，适合工业化生产。【专利说明】一种3-甲基-4-氧代-4-(对氨基）苯基丁酸的制备方法
本专利技术涉及制备增强心肌收缩力药物一一左西孟旦的中间体的制备方法，尤其涉 及3-甲基-4-氧代-4-(对氨基）苯基丁酸的制备方法。
技术介绍
【权利要求】1. 一种3-甲基-4-氧代-4-(对氨基）苯基丁酸的制备方法，其特征在于，所述制备方 法包含如下具体六步反应：2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中对硝基苯甲酸 (I )、二环己基碳二亚胺和N，N-二甲基吡啶的摩尔比为I : 1 : 0. 5?I : 3. O : 3. 0， 反应溶剂为二氯甲烷。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二步反应中，所述中间体 (II)、乙醇钠和碘甲烷的摩尔比为1 : 0.8 : 0.8?1 : 2.0 : 1.5,反应溶剂为二甲基甲 酰胺。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第三步反应中，将第二步反应所 得中间体（III)加入乙醇中反应，其中中间体（III)和乙醇的摩尔比为I : 1?1 : 20。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第四步反应直接将第三步反应 所得中间体（IV)溶于DMF中，所述中间体（IV)与加入的乙醇钠和溴乙酸甲酯的摩尔比为 1 : 0? 9 : 0? 9 ?1 : 2. 5 : 2. 0〇6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第五步反应中将第四步反应所 得中间体（V)溶于乙醇中，加入5N的氢氧化钠溶液，中间体（V)与氢氧化钠的摩尔比为 1 : 1 ?1 : 10〇7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第六步反应将第五步反应所 得中间体（VI)溶于乙醇中，加入Raney Ni，所述中间体（VI)与Raney Ni的重量比为 300 : 1 ?10 : 1〇8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中，反应温度为10? 20°C，反应时间为16?36小时，化合物对硝基苯甲酸（I )、二环己基碳二亚胺和N，N-二 甲基吡啶的摩尔比为1 : 1.5 : 2.0?1 : 2.5 : 1.5,反应溶剂为二氯甲烷；所述第二步 反应中，反应溶剂为DMF，所述中间体（II)、乙醇钠和碘甲烷的摩尔比为1 : 1.0 : 1.0? 1 : 1.5 : 1.3,反应温度为一 5?5°C，反应时间为10?13小时；所述第三步反应中，将 第二步反应所得中间体（III)加入乙醇中，所述中间体（III)与乙醇的摩尔比为1 : 15,反 应温度为20?55°C，反应时间为10?24小时；所述第四步反应中，将第三步反应所得中 间体（IV)溶于DMF，加入乙醇钠和加入溴乙酸甲醋，所述中间体（IV)、乙醇钠与溴乙酸甲酯 的摩尔比为1 : 1.2 : 1.2?1 : 2.0 : 1.5,反应温度为10?25°C，反应时间为7?12 小时；所述第五步反应中，将第四步反应所得中间体（V)溶于乙醇，所述中间体（V)与氢氧 化钠的摩尔比为1 : 4?1 : 6,反应温度为40?70°C，反应时间为10?50小时；所述第 六步反应中，将第五步反应所得中间体（VI)溶于乙醇，加入Raney Ni，所述中间体（VI)和 Raney Ni的重量比为98 : 1?49 : 1，冲入氢气，压力为2atm，反应温度为30?70°C，反 应时间为10?30小时。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第一步反应还包含如下操作：反 应完毕，将体系中的不溶固体过滤掉，加入水，用IN的稀盐酸洗涤有机相，直至有机相pH在 6-7之间，分出有机相，然后用硫酸钠干燥，干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉二氯甲烷，得到 中间（II);所述第二步反应还包含如下操作：反应完毕，减压蒸掉DMF，加入甲基叔丁基醚， 冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调PH至6-8,分出的有机相用纯化水洗涤，再用饱和 氯化钠洗涤，分出有机相，然后用硫酸钠干燥，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得到 中间体（III);所述第三步反应还包含如下操作：反应完毕，直接浓缩掉乙醇，得到中间体 (IV);所述第四步反应还包含如下操作：反应完毕，减压蒸掉DMF，加入甲基叔丁基醚，冰水 浴控制溶液温度，用稀盐酸中和，调PH至6-8,分出有机相用纯化水，再以饱和氯化钠洗涤 反应体系，分出有机相，用硫酸钠干燥有机相，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉甲基叔丁基醚，得到 中间体（V);所述第五步反应还包含如下操作：反应完毕，减压蒸掉乙醇，加入甲基叔丁基 醚，冰水浴控制溶液温度，用稀盐酸调pH至2-3,分出的有机相用饱和氯化钠洗涤，然后用 硫酸钠干燥有机相，滤掉硫酸钠，将得到中间体（VI)的甲基叔丁基醚溶液浓缩至过饱和， 析晶，再降温至一 10?5°C，过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30?50°C下真空干燥得 到浅黄色固体中间体（VI);所述第六步反应还包含如下操作：反应完毕，滤掉Raney Ni，将 终产品（VII)的乙醇溶液浓缩至过饱和，析晶，再降温至一 10?0°C，过滤，用冰的乙醇洗 涤，于50?70°C下真空干燥得到浅黄色终产品3-甲基-4-氧代-4-(对氨基）苯基丁酸 (VII)。10. -种由权利要求1至9中任一项所述的制备方法制得的3-甲基-4-氧代-4-(对 氨基）苯基丁酸。【文档编号】C07C227/04GK104496834SQ201410707486【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月27日 优先权日:2014年11月27日 【专利技术者】魏庚辉, 刘卫国, 罗建业, 郭鹏 申请人:爱斯特（成都）生物制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3‑甲基‑4‑氧代‑4‑(对氨基)苯基丁酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下具体六步反应：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：魏庚辉，刘卫国，罗建业，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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