本发明专利技术涉及预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化的组合物，其包含泌酸调节肽衍生物作为活性成分。与天然泌酸调节肽相比，泌酸调节肽衍生物具有高的激活GLP-1受体和胰高血糖素受体的能力，并具有降低通过高脂肪膳食而升高的血液总胆固醇、低密度胆固醇和三酰甘油水平，和提高高密度胆固醇水平以及高密度胆固醇/低密度胆固醇之比的作用。因此，泌酸调节肽衍生物可有效用于治疗高脂血症和相关疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗高脂血症的包含泌酸调节肽衍生物的组合物
本专利技术涉及预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化的组合物，其包含泌酸调节肽衍生物作为活性成分，并涉及使用所述组合物治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化的方法。专利技术背景近年来在韩国，由于经济增长和膳食习惯的西化，从食物中脂肪的摄入增加，且由于缺乏运动而引起的代谢疾病如高脂血症、糖尿病、高血压、动脉硬化和脂肪肝病也增加。高脂血症是指与血液中升高水平的脂质如游离胆固醇、胆固醇酯、磷脂和三酰甘油有关的状况。高脂血症可以以三种形式存在：(1)高胆固醇血症，(2)高甘油三酯血症，和(3)混合性高脂血症(高胆固醇血症和高甘油三酯血症)。高脂血症通常划分为原发性高脂血症和继发性高脂血症。原发性高脂血症通常由遗传缺陷引起，而继发性高脂血症由各种疾病状况、药物和膳食习惯引起。此外，高脂血症还由高脂血症原发性和继发性原因的组合引起。通常使用220mg/dl或更高的总胆固醇水平和150mg/dl或更高的三酰甘油水平作为高脂血症的诊断标准。在哺乳动物中自然存在各种形式的胆固醇。已知低密度(LDL)胆固醇对健康有害，并已知LDL胆固醇的升高增加心脏病的风险(Assmanetal.,Am.J.Card,1996)。此外，高密度(HDL)胆固醇被视为好的胆固醇并且对健康至关重要，因为其预防动脉粥样硬化等。尽管高脂血症独自不显示具体症状，但血液中过多的脂质附着于血管壁，减小血管尺寸并通过炎症反应引起动脉粥样硬化。由于这个原因，可出现冠心病、脑血管疾病、外周血管阻塞等(E.Falketal.,Circulation,1995)。此外，过多的血脂在肝组织中累积，因此可引起脂肪肝病。脂肪肝是指其中肝重量中脂肪的比例大于5％的状况。脂肪肝不仅可由过多的脂肪摄入引起，而且可由酒精的摄入引起。当前用于降低血脂水平的方法包括膳食疗法、运动疗法和药物疗法。然而，膳食疗法或运动疗法难以严格控制和进行，并且其治疗效果也受到限制。发展至目前，用于降低脂质水平的药物包括胆汁酸结合树脂、降胆固醇药如在胆固醇生物合成中重要的HMG-CoA还原酶抑制剂、降三酰甘油药如苯氧酸衍生物和烟酸等。然而，据报道这些药物具有副作用，如肝毒性、胃肠紊乱和致癌作用。因此，迫切需要开发可用于治疗高脂血症和相关疾病(例如，动脉粥样硬化和脂肪肝病)同时具有较少副作用的药物。作为这类药物的候选物，泌酸调节肽最近已经受到关注。泌酸调节肽由胰高血糖素原产生，并且是可与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受体结合以执行双功能的肽。由于这些特征，已经以各种目的研究了泌酸调节肽，包括治疗肥胖、高脂血症和脂肪肝病。然而，泌酸调节肽有其需要在高剂量下施用的问题，因为其在体内具有短的半衰期，且其活性不足以用于治疗肥胖、高脂血症和脂肪肝病。因此，本专利技术人已经开发了与天然泌酸调节肽相比具有升高的活性的泌酸调节肽衍生物，并且已经发现该泌酸调节肽衍生物降低高脂血症诱导的仓鼠模型的血液中脂质的含量和比例，表明该衍生物可有效用于治疗高脂血症疾病，由此完成本专利技术。
技术实现思路
技术问题本专利技术的一个目的是提供预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉粥样硬化的组合物，其含有泌酸调节肽衍生物作为活性成分。本专利技术的另一个目的是提供治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉粥样硬化的方法，该方法包括将泌酸调节肽衍生物施用于对象的步骤。本专利技术的另一个目的是提供泌酸调节肽衍生物在制备用于预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉粥样硬化的药物中的应用。解决问题的方案为了实现上述目的，一方面，本专利技术提供预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉粥样硬化的组合物，其包含泌酸调节肽衍生物作为活性成分。如本文中使用的，术语“泌酸调节肽”是指由胰高血糖素原产生的肽，所述胰高血糖素原为胰高血糖素的前体。在本专利技术中，泌酸调节肽是指包括天然泌酸调节肽和其前体，类似物(衍生物)、片段和变体。优选地，泌酸调节肽具有氨基酸序列SEQIDNO：1(HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA)。如本文中使用的，术语“泌酸调节肽变体”是这样的一种肽，所述肽具有一个或多个与天然泌酸调节肽氨基酸序列的氨基酸残基不同的氨基酸残基并具有激活GLP-1和胰高血糖素受体的功能。泌酸调节肽变体可通过天然泌酸调节肽一些氨基酸的置换、添加、缺失、修饰或其组合的任意一种来制备。如本文中使用的，术语“泌酸调节肽衍生物”是指肽、肽衍生物或肽模拟物，所述肽、肽衍生物或肽模拟物通过天然泌酸调节肽一些氨基酸的添加、缺失或置换来制备，并且可以以与由天然泌酸调节肽激活的水平相比高水平地激活GLP-1受体和胰高血糖素受体。如本文中使用的，术语“泌酸调节肽片段”是指具有天然泌酸调节肽氨基或羧基端一个或多个氨基酸的添加或缺失的片段，其中添加的氨基酸也可以是非天然存在的氨基酸(例如，D型氨基酸)。这类氨基酸具有调节体内血糖水平的功能。制备泌酸调节肽变体、衍生物和片段的方法可单独或组合使用。例如，本专利技术包括这样的肽，所述肽具有一个或多个与天然肽氨基酸不同的氨基酸以及N端氨基酸残基的脱氨基作用，并具有激活GLP-1受体和胰高血糖素受体的功能。根据IUPAC-IUB的命名规则，本文中提到的氨基酸缩写如下：丙氨酸A；精氨酸R；天冬酰胺N；天冬氨酸D；半胱氨酸C；谷氨酸E；谷氨酰胺Q；甘氨酸G；组氨酸H；异亮氨酸I；亮氨酸L；赖氨酸K；甲硫氨酸M；苯丙氨酸F脯氨酸P；丝氨酸S；苏氨酸T；色氨酸W；酪氨酸Y；缬氨酸V。在本专利技术中，泌酸调节肽衍生物包括任何这样的肽，所述肽通过SEQIDNO：1的氨基酸序列中氨基酸的置换、添加、缺失或翻译后修饰(例如，甲基化、酰化、泛素化或分子内共价键联)来制备，并可激活胰高血糖素和GLP-1受体。凭借氨基酸的置换或添加，不仅可使用人蛋白中常见的20种氨基酸，而且可使用非典型或非天然存在的氨基酸。非典型氨基酸的商业来源包括Sigma-Aldrich、ChemPepInc.和GenzymePharmaceuticals。包含这些氨基酸和非典型肽序列的肽可合成和购买自商业供应商，例如，AmericanPeptideCompany或Bachem(USA)或Anygen(Korea)。在本专利技术的具体实施方式中，本专利技术的泌酸调节肽衍生物是新型肽，其包括以下式1的氨基酸序列：[式1]R1-X1-X2-GTFTSD-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-R2其中R1为组氨酸、脱氨-组氨酰基、二甲基-组氨酰基(N-二甲基-组氨酰基)、β-羟基咪唑丙酰基、4-咪唑乙酰基、β-羧基咪唑丙酰基或酪氨酸；X1为Aib(氨基异丁酸)、d-丙氨酸、甘氨酸、Sar(N-甲基甘氨酸)、丝氨酸、或d-丝氨酸；X2为谷氨酸或谷氨酰胺；X3为亮氨酸或酪氨酸；X4为丝氨酸或丙氨酸；X5为赖氨酸或精氨酸；X6为谷氨酰胺或酪氨酸；X7为亮氨酸或甲硫氨酸；X8为天冬氨酸或谷氨酸；X9为谷氨酸、丝氨酸、α-甲基-谷氨酸或缺失；X10为谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或丝氨酸或缺失；X11为丙氨酸、精氨酸或缬氨酸或缺失；X12为丙氨酸、精氨酸、丝氨酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化的组合物，其包含泌酸调节肽衍生物作为活性成分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.25 KR 10-2012-00814751.包含泌酸调节肽衍生物作为活性成分的组合物在制备用于预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化的药物中的应用，其中所述泌酸调节肽衍生物的氨基酸序列选自SEQIDNOs：23-28。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述泌酸调节肽衍生物的氨基酸序列选自SEQIDNOs：24-26和28。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述泌酸调节肽衍生物的形式为连接至选自免疫球蛋白片段、抗体、弹性蛋白、白蛋白和纤连蛋白的一种的缀合物。4.根据权利要求3所述的应用，其中所述缀合物为这样的缀合物，在其中氨基酸序列选自SEQIDNOs：23-28的所述泌酸调节肽衍生物通过非肽基聚合物连接至免疫球蛋白Fc区。5.根据权利要求4所述的应用，其中所述非肽基聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖、聚乙烯乙醚、PLA(聚乳酸)、PLGA(聚乳酸-乙醇酸)...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑圣烨，金鎭善，张明贤，李相贤，崔仁荣，权世昌，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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