吡啶基和嘧啶基亚砜和砜衍生物制造技术

本发明专利技术涉及某些吡啶基和嘧啶基亚砜和砜化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及某些吡啶基和嘧啶基亚砜和砜化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物的治疗方法。【专利说明】口比陡基和卩密陡基亚讽和讽衍生物 专利
本专利技术涉及某些吡啶基和嘧啶基亚砜和砜化合物，包含此类化合物的药物组合 物，以及使用此类化合物和药物组合物治疗癌症（包括白血病和实体瘤）、炎性疾病、骨质 疏松、粥样硬化、肠易激综合征和其他疾病和医学病症的方法。本专利技术还涉及用于抑制烟酰 胺磷酸核糖基转移酶（"NAMPT"）的某些吡啶基和嘧啶基亚砜化合物。 专利技术背景 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD)在细胞能量代谢和细胞信号传导中起重要作用。 NAD在能量代谢中起重要作用是因为NAD分子中的吡啶环在由许多脱氢酶催化的氢转移反 应中容易接受和给出电子。酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT、NMPRT、NMPRT酶或NAmPRT 酶，国际命名法：E. C. 2.4.2. 12)促进烟酰胺与5-磷酸核糖-1-焦磷酸缩合生成烟酰胺单 核苷酸，烟酰胺单核苷酸是NAD生物合成中的前体。NAMPT参与许多功能，包括促进血管平滑肌细胞成熟、抑制中性粒细胞凋亡、活化 胰岛素受体、发展T和B淋巴细胞和降低血糖。因此，小分子NAMPT抑制剂具有作为许多疾 病或病症疗法的潜在用途，所述疾病或病症包括包含实体和液体肿瘤的癌症、非小细胞肺 癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神经胶质瘤、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、子宫颈癌、肺癌、前列腺 癌、皮肤癌、rhino-gastric肿瘤、结肠直肠癌、中枢神经系统（CNS)癌、膀胱癌、胰腺癌和霍 奇金病。NAMPT抑制剂还具有作为诸如癌症、类风湿性关节炎、糖尿病、粥样硬化、败血症或 衰老等疾病或病症的疗法的潜在用途。Rongvaux等人已经证明NAMPT参与调解基因毒性或氧化应激期间的细胞存活， 并且NAMPT抑制剂因此可用作炎症的治疗。Rongvaux，A.等人J.Immunol. 2008，181， 4685-4695。NAMPT还可以影响内皮细胞对高葡萄糖水平、氧化应激和衰老的反应。因此， NAMPT抑制剂可使增殖的内皮细胞能够抵抗衰老和高葡萄糖的氧化应激，并富有成效地利 用过量葡萄糖支持复制型寿命和血管生成活性。 具体地，已经显示NAMPT抑制剂干扰NAD生物合成并诱导凋亡性细胞死亡而没 有任何DNA损害作用或对细胞能量代谢的主要作用，因此具有重要的抗肿瘤作用。例如， NAMPT抑制剂FK866具有这些生化作用，并且也已经在小鼠乳腺癌模型中显示降低NAD水 平，诱导肿瘤生长延迟，并增强肿瘤福射敏感性。参见例如HasmannM.和I.Schemainda, F"K866,aHighlySpecificNoncompetitiveInhibitorofNicotinamidePhosphor ibosyltransferase,RepresentsaNovelMechanismforInductionofTumorCell Apoptosis，"CancerRes. 2003,63, 7436-7442 ;Drevs，J.等人，"Antiangiogenicpotency ofFK866/K22. 175,anewinhibitorofintracellularNADbiosynthesis,inmurine renalcellcarcinoma，''AnticancerRes. 2003, 23,4853-4858。 最近，另一个NAMPT抑制剂CHS-828已经显示有效抑制宽范围肿瘤细胞系中的 细胞生长。参见〇lesen，U.H.等人，"AnticanceragentCHS_828inhibitscellular synthesisofNAD，''Biochem.Biophys.Res.Commun. 2008,367,799-804 ;Ravaud，A?等 人，"PhaseIstudyandguanidinekineticsofCHS-828,aguanidine-containing compound,administeredorallyasasingledoseevery3weeksinsolidtumors:an ECSG/EORTCstudy，"Eur.J.Cancer2005,41，702-707。FK866 和CHS-828 目前都在临床试 验中作为癌症治疗。 依然需要具有希望的药学性质的有效NAMPT抑制剂。在本专利技术上下文中已经发现 某些吡啶基和嘧啶基亚砜和砜衍生物具有NAMPT调节活性。 专利技术概述 一方面，本专利技术涉及式I化合物：【权利要求】1. 一种式（I)化合物： 其中：A是CH或N; E是O或不存在； R是（a)包含独立选自N、S或O的一个或多个杂原子环成员的双环杂芳基，其中所述 双环杂芳基未经取代或者经选自由氣、氣基、烧基氣基、-烧基氣基、烧基、齒代、氛基、齒代 烧基、轻基、轻基烧基和烧氧基组成的组的一个或多个取代基取代；并且其中所述双环杂芳 基的一个或多个N环成员任选为N氧化物；或 (b)与苯基或单环杂芳基稠合的5-或6-元氮连接的杂环烷基环，其中所述苯基或杂芳 基未经取代或者经选自由氣、氣基、烧基氣基、-烧基氣基、烧基、齒代、氛基、齒代烧基、轻 基、轻基烧基和烧氧基组成的组的一个或多个取代基取代； R1是（1)饱和的单环杂环烷基，其Rm*-亚烷基-Rm，其中^是环烷基、杂环烷基、苯基 或单环杂芳基； 其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基的每一个未经取代或者经一个或多个取代 基Rx取代； 其中每个Rx取代基独立选自由以下组成的组：氘、齒代、羟基、羟基烷基、氰 基、-NRaRb、-亚烷基-NRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、齒代烷基、烷氧基、-S-烷基、齒代烷氧 基、烷氧基烷基_、烯基、炔基、-C(O)烷基、-C(O)烷基-O-烷基、-CO2烷基、-CO2H、-conh2、 C(O)NH(烷基）、-C(O)NH(卤代烷基）、-C(O)N(烷基）2、-C(0)NH(环烷基）、芳基烷基-、 芳基烧氧基_、芳基氧基_、环烧基、环烧氧基、（环烧基）烧基_、杂环烧基、芳基、（杂 环烷基）烷基-、（杂环烷基）烷氧基-、-C(O)环烷基、-C(O)杂环烷基、杂芳基、（杂 芳基）烷基_、-S(O)-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-氟代烷基、-NOO-C(O)-烷 基、_N(Rc)_C(0)_ 芳基、_N(Rc) _C02_ 烧基、-SO2NH2、-SO2NH(烧基）、-SO2N(烧基）2、-SO2NH(环 烷基）和-N(H) (SO2烷基），或者苯基上两个相邻的Rx取代基或杂芳基R-基团一起形成亚 甲基-氧基， 其中Rx内的所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的每一个未经取代或者经独立选自 由氘、烷基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、氨基、-C(O)烷基和-CO2烷基组成的组的一个或多个 取代基取代； 其中Ra和Rb各自独立为H、烧基、烧氧基、烧氧基烧基、氛基烧基或齒代烧基；并且 K是H、烷基或芳基烷基 (2) 未取代或者经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的烷基：氘、卤代、羟 基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、-NRsRt、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物：其中：A是CH或N；E是O或不存在；R是(a)包含独立选自N、S或O的一个或多个杂原子环成员的双环杂芳基，其中所述双环杂芳基未经取代或者经选自由氘、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代、氰基、卤代烷基、羟基、羟基烷基和烷氧基组成的组的一个或多个取代基取代；并且其中所述双环杂芳基的一个或多个N环成员任选为N氧化物；或(b)与苯基或单环杂芳基稠合的5‑或6‑元氮连接的杂环烷基环，其中所述苯基或杂芳基未经取代或者经选自由氘、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代、氰基、卤代烷基、羟基、羟基烷基和烷氧基组成的组的一个或多个取代基取代；R1是(1)饱和的单环杂环烷基，其Rm或‑亚烷基‑Rm，其中Rm是环烷基、杂环烷基、苯基或单环杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基的每一个未经取代或者经一个或多个取代基Rx取代；其中每个Rx取代基独立选自由以下组成的组：氘、卤代、羟基、羟基烷基、氰基、‑NRaRb、‑亚烷基‑NRaRb、氧代、烷基、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基、‑S‑烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基‑、烯基、炔基、‑C(O)烷基、‑C(O)烷基‑O‑烷基、‑CO2烷基、‑CO2H、‑CONH2、C(O)NH(烷基)、‑C(O)NH(卤代烷基)、‑C(O)N(烷基)2、‑C(O)NH(环烷基)、芳基烷基‑、芳基烷氧基‑、芳基氧基‑、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷基‑、杂环烷基、芳基、(杂环烷基)烷基‑、(杂环烷基)烷氧基‑、‑C(O)环烷基、‑C(O)杂环烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基‑、‑S(O)‑烷基、‑SO2‑烷基、‑SO2‑芳基、‑SO2‑氟代烷基、‑N(Rc)‑C(O)‑烷基、‑N(Rc)‑C(O)‑芳基、‑N(Rc)‑CO2‑烷基、‑SO2NH2、‑SO2NH(烷基)、‑SO2N(烷基)2、‑SO2NH(环烷基)和‑N(H)(SO2烷基)，或者苯基上两个相邻的Rx取代基或杂芳基Rm基团一起形成亚甲基二氧基，其中Rx内的所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的每一个未经取代或者经独立选自由氘、烷基、卤代、羟基、氰基、烷氧基、氨基、‑C(O)烷基和‑CO2烷基组成的组的一个或多个取代基取代；其中Ra和Rb各自独立为H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基或卤代烷基；并且Rc是H、烷基或芳基烷基‑；(2)未取代或者经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的烷基：氘、卤代、羟基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、‑NRsRt、‑C(O)烷基、CO2烷基、‑CO2H、‑CONRsRt、‑SO烷基、‑SO2烷基和‑SO2NRsRt；其中Rs和Rt各自独立为H、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、‑C(O)烷基或‑CO2烷基；或(3)–N(Rn)Ro；其中Rn是H、Rm、–亚烷基‑Rm、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、‑CONRhRi或–C(O)Rj；其中Rm如上(1)中定义；Rh和Ri各自独立为H或烷基，或者Rh和Ri与它们连接的氮一起形成单环杂环烷基；并且Rj是未取代或者经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的烷基：氘、卤代、氨基、羟基、烷氧基、环烷基、杂芳基、苯基和杂环烷基；或者各自未经取代或者经选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基：氘、烷基、卤代、氨基、羟基和烷氧基；并且Ro是H或Rj；R2和R3各自独立选自由H和氘组成的组；其中式I化合物不是1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶‑2‑羧酸(5‑苯磺酰基‑吡啶‑2‑基甲基)‑酰胺；或其药学可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·W·贝尔，T·R·鲍迈斯特，P·德拉哥维奇，F·戈斯林，袁步伟，M·察克，郑孝章，
申请(专利权)人：基因科技股份有限公司，福马TM有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US