双环取代的嘧啶类化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的双环取代的嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及所述化合物、药物制剂和药物组合物在制备用于治疗和/或预防性功能障碍疾病及下尿路症状的疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环取代的嘧啶类化合物1、
本专利技术属于医药
，具体涉及双环取代的嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备增强cGMP信号传导功能的药物中的应用。特别是涉及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍以及下尿路症状疾病的药物中的应用。2、
技术介绍
cGMP(鸟苷-3’,5’-环磷酸，环磷酸鸟苷)是一种环状核苷酸，存在于动植物细胞中，是一种细胞内的第二信使，参与广泛的细胞反应，它能够被PDE-5(磷酸二酯酶-5)水解，当PDE-5被抑制以后，cGMP的水平就会升高，从而产生多种生理效应，比如血管平滑肌舒张等。因此，PDE-5抑制剂可以用于其他疾病的治疗，包括高血压、心力衰竭、肺动脉高压、勃起功能障碍、前列腺增生以及女性性功能障碍等多种疾病。勃起功能障碍(Erectiledysfunction，ED)是成年男子最常见的性功能障碍，指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。ED分为器质性ED、心理性ED和混合性ED。ED虽不致命，但会严重影响夫妻之间的生活质量下降，影响夫妻感情。ED的治疗方法很多，主要包含三个方面：外周药物治疗、中枢药物治疗以及基因治疗。外周药物治疗主要是指磷酸二酯酶-5抑制剂(比如：西地那非)的应用，还包括了罂粟碱、可溶性鸟苷酸环化酶活化剂、Rho激酶激动剂和局部前列地尔的应用。中枢药物治疗是指使用多巴胺受体激动剂、α肾上腺素能受体拮抗剂、5-羟色胺(5-HT)受体激动剂、催产素及催产素受体激动剂等药物的治疗。基因治疗是依据离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基础这一基础，通过向海绵体内注射表达hSlo基因的质粒载体hMaxi-K(pVAX-hSLO)，该质粒在海绵体平滑肌中表达，产生更多的钾离子通道，从而使海绵体舒张。目前治疗ED的方法很多，以西地那非(万艾可)为代表的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂是治疗ED的一线用药，也是最受患者青睐的治疗方法。目前已经上市的PDE-5抑制剂包括西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)、他达拉非(Tadalafil)、乌地那非(Udenafil)、阿伐那非(Avanafil)。这些药物口服吸收，服用简便，起效迅速，疗效确切。其中，西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来公司的重要盈利产品，可见这类药物市场巨大。田边制药株式会社的专利申请WO200119802(公开日2001.03.22)中公开的化合物结构如下：从流行病学角度出发，很多老年男性患者在患有ED的同时，还有可能伴随其它的泌尿生殖系统疾病，比如良性前列腺增生症(BPH)、膀胱过度活化(OAB)等下尿路症状(LUTS)，这些疾病给老年患者带来了巨大的痛苦，严重的影响着他们的生活。通过病理学分析，ED与LUTS具有相同的发病机制，都与平滑肌的收缩或者平滑肌细胞增殖有关，因此，通过使用PDE-5抑制剂，完全有可能治疗具有相同发病机制的LUTS，他达拉非已经在FDA上市了良性前列腺增生症这个适应症。随着PDE-5抑制剂的临床应用，一些潜在的安全性问题也逐渐浮出水面，其中，西地那非和伐地那非在对PDE-5有抑制作用的同时，对于PDE-6也有一定的抑制作用，而PDE-6影响视网膜的功能，因此这两个药物会对人的视觉造成影响，尤以西地那非的报道居多，所以此两个药物对于PDE-5的选择性不好。他达拉非对PDE-6有很好的选择性，但它对PDE-11有一定的抑制作用，虽然PDE-11的临床药理作用未知，但仍存在潜在的风险，有文献报道他达拉非可以引起腰痛，这与PDE-11是否有相关性仍需考证。另外，伐地那非生物利用度低，需要增加给药剂量，不利于患者长期用药。他达拉非的半衰期过长，人体内半衰期约为16小时，这很容易使患者在服用其它药物的同时产生药物相互作用，比如硝酸酯类药物与他达拉非合用，会使患者的血压降低过多，进而导致生命危险。阿伐那非属于第二代的PDE-5抑制剂，它对PDE-6有着很好的选择性，PDE-6/5的比例约为120，并且它不抑制PDE-11，这就为临床用药的安全性提供了保证，但这个药物体外酶学活性差，其临床给药剂量很高(50mg，100mg和200mg)，高于西地那非、伐地那非和他达拉非，这对患者的临床用药也构成了一定的安全性隐患，并且用药量增加，还会导致治疗成本增加，从药物经济学角度来看，阿伐那非还有很大的改良空间。临床研究中患者报告的最常见的不良反应有头痛、面部潮红、鼻充血、鼻咽炎或背痛，服用阿伐那非的男性罕见突发视力下降或丧失。阿伐那非由于其生物利用度低、临床给药剂量高、半衰期短，人体内半衰期约为1.2小时，半衰期过短，因此其只能用于勃起功能障碍单一治疗，不适合BPH、OAB等疾病的治疗。因此，研发对于PDE-5具有高选择性，有更强的药理活性，高生物利用度，更高安全性，并且具有合适(较长但又不过长)半衰期的PDE-5抑制剂，对于改善老年患者的生活质量(治疗ED、BPH和LUTS)具有非常重要的意义。3、
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一种安全性高、活性强的双环取代的嘧啶类PDE-5抑制剂，用于制备治疗和/或预防性功能障碍以及下尿路症状疾病的药物中的应用。本专利技术的技术方案如下：(1)通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R1选自通过N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的6-7元的含氮稠杂环基、7-12元的含氮螺杂环基或7-12元的含氮桥杂环基，所述取代基选自卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基，其中取代基的个数为1-4个；R2选自氢原子，羟基，氨基，氰基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3、R4分别独立地选自氢原子或-M-R7，M选自一条单键，或任选被取代基L1取代的C1-6亚烷基，R7选自任选被取代基L2取代的3-14元环状基团，或者R3、R4与它们连接的氮原子共同形成任选被取代基L3取代的5-6元的含氮杂环基，所述取代基L1、L2、L3选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或二(C1-6烷基)膦基，其中取代基的个数为1-4个；R5、R6分别独立地选自氢原子或-Q-R8，Q选自一条单键，或任选被取代基L4取代的C1-6亚烷基，R8选自任选被取代基L5取代的6-14元芳基、5-7元单杂环基、8-9元稠环基或8-9元稠杂环基，所述取代基L4、L5选自卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、硝基、C1-6烷基羰基、磺酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基，其中取代基的个数为1-4个。(2)上述(1)中所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R2优选为氢原子，羟基或甲基；R4优选为氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.14 CN 20121028918531.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R1选自通过N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的6-7元的饱和的含氮稠杂环基、7-10元含氮螺杂环基，所述取代基选自卤素原子、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中取代基的个数为1-4个；R3选自-M-R7，M选自一条单键或C1-6亚烷基，R7选自任选被取代基L2取代的4-7元环烷基，所述取代基L2选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中取代基的个数为1-4个；R5选自-Q-R8，Q选自亚甲基或亚乙基，R8选自任选被取代基L5取代的苯基，所述取代基L5选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二甲氨基或羧甲基，其中取代基的个数为1-4个；R2选自氢原子；R4选自氢原子；R6选自氢原子。2.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R7选自任选被取代基L2取代的环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基，所述取代基L2选自卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中取代基的个数为1-4个；R8选自任选被取代基L5取代的苯基，所述取代基L5选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二甲氨基或羧甲基，其中取代基的个数为1-4个。3.权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，R1选自通过N连接到嘧啶环上的任选被取代基取代的6-7元的饱和的含氮稠杂环基、7-10元含氮螺杂环基，所述取代基选自氟原子、氯原子、氨基、羟基、C1-6烷基或羟基C1-6烷基，其中取代基的个数为1-2个；R3选自-M-R7，M选自一条单键、亚甲基或亚乙基，R7选自任选被取代基L2取代的环戊烷基、环己烷基或环庚烷基，所述取代基L2选自氟原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，王爱臣，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37