一种用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统双重抑制剂的化合物的制备方法技术方案

本发明专利技术涉及一种用于肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统双重抑制剂的化合物的制备方法，其中所述的RAAS系统双重抑制剂可用于治疗与RAS系统相关的疾病，包括高血压、心脏病等。

【技术实现步骤摘要】
一种用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统双重抑制剂的化合物的制备方法
本专利技术涉及一种用于肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统双重抑制剂的化合物的制备方法，其中所述的RAAS系统双重抑制剂可用于治疗与RAS系统相关的疾病，包括高血压、心脏病等。
技术介绍
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。这个系统的两个主要部分是肾素和血管紧张素转移酶。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素Ⅰ转化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素Ⅲ并灭活。血管紧张素Ⅱ是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，还可通过激活原癌基因c-jun、c-fos、c-myc、egr-1等表达促进血管平滑肌生长和心脏结构重构，在高血压病中产生重要的作用。血管紧张素Ⅱ是一种作用很强的血管收缩物质，其升血压的效力相当于去甲肾上腺素的50倍。血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)都可以抑制血管紧张素II的生成，从而有效地舒张血管，降低血压，已广泛应用于治疗高血压及相关疾病。ACEI和ARB均作用于RAAS，理论上不能联合使用。但已有临床观察发现ACEI与ARB联合应用对降低尿蛋白效果更好，随机对照试验也得出相同的结果。Val-Heft研究中93％患者合用ACEI，结果显示：缬沙坦与ACEI联合应用的患病率和病死率、再住院率均减低，心衰症状与LVEF改善比单用ACEI更好。CHARM-Added试验对于已经服用ACEI(和β受体阻滞剂)的慢性心衰患者，加用坎地沙坦可以进一步减少心血管死亡和住院治疗的危险15％。ARB和ACEI均能阻断RAAS的不利影响，治疗机制不尽相同，ACEI与ARB联合应用可能产生协同作用，但是否具有普遍意义依然存疑。本专利技术人令人惊奇地发现了一种可以作用于RAAS系统的双重抑制剂，并未出现ACEI与ARB联合应用的风险。
技术实现思路
本专利技术提供一种具有血管紧张素I转换酶抑制作用和血管紧张素II受体拮抗作用的RAAS系统双重抑制剂的制备方法，其中所述的RAAS系统双重抑制剂可用于预防或治疗与RAAS系统相关的疾病，包括高血压、充血性心脏衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾功能衰退、肾纤维化、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、肾小球肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症例如肾病、血管病变以及神经病变、青光眼、眼内压升高、动脉粥样硬化、血管形成术后的再狭窄、血管或者心脏外科手术后的并发症、勃起功能障碍、醛固酮增多症、肺脏纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍、由免疫抑制剂的治疗所引起的并发症、以及其他已知与所述的肾素-血管紧张素系统相关联的疾病。本专利技术的目的之一是提供如下式(I)所示的化合物、其立体异构体，或者其盐的制备方法：包括：使式(II)化合物与式(III)化合物接触以获得式(I)化合物；其中，X代表-NH-、-S-或-O-；Y代表化学键或-CH2O-；Z代表n为0或1；R1代表氢或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以被选自羟基、巯基、氨基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、氨基羰基、胍基、吲哚基和咪唑基的基团取代；R2代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R3代表氢、C1-6烷基、其中m代表1、2或3，R31代表氢或C1-6烷基；R4代表酸性基团，优选为羧基，磷酸基，磺酸基或者四唑基；R5代表C1-6烷基-酰基；R6代表氢或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以被选自羟基、巯基、氨基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基硫基、氨基羰基、胍基、吲哚基和咪唑基的基团取代；R7代表相同或不同的1-2个选自氢、卤素、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团。根据本专利技术的方法制备的式(I)化合物可用于预防或治疗与RAAS系统相关的疾病，包括高血压、充血性心脏衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾功能衰退、肾纤维化、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、肾小球肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症例如肾病、血管病变以及神经病变、青光眼、眼内压升高、动脉粥样硬化、血管形成术后的再狭窄、血管或者心脏外科手术后的并发症、勃起功能障碍、醛固酮增多症、肺脏纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍、由免疫抑制剂的治疗所引起的并发症、以及其他已知与所述的肾素-血管紧张素系统相关联的疾病。在一个实施方式中，式(III)化合物通过式(V)所示的酰氯与式(IV)所示的醇缩合获得：在另一个实施方式中，还包括制备式(V)化合物的步骤：使式(VII)所示的酰氯与式(VIII)所示的脯氨酸衍生物缩合，以形成式(VI)化合物，然后用氯化剂处理，以形成式(V)化合物：在另一个实施方式中，还包括使式(IX)所示的溴代物与式(X)化合物缩合，以形成式(II)化合物的步骤：优选地，制备式(II)化合物的步骤包括：a)当Z代表且Y代表化学键时，使式(IX)所示的溴代物与式(XI)化合物缩合，然后用含有R5基团的酰化剂酰化：或者b)当Z代表且Y代表-CH2O-时，用固体光气处理式(XIV)化合物，以获得式(IIb)化合物：或者c)当Z代表且Y代表化学键时，用氧化剂将式(XIII)化合物氧化成式(XIV)所示的羧酸化合物，然后用氯化剂处理得式(IIc)化合物：其中，所述氧化使用的氧化剂可以是任何合适的氧化剂，优选高卤酸盐(例如高碘酸钠、高氯酸钠)、高锰酸钾、重铬酸钾、PCC氧化剂、Jones试剂、四氧化钌等。所述的氯化剂优选为二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷等。在又一个实施方式中，还包括使式(IX)所示的溴代物与式(XV)化合物缩合以形成式(XIII)化合物的步骤：其中，R1-R7、X、Y、Z、n如上文所定义。可选地，上述式(II)～(XV)化合物均可携带保护剂，关于保护基合适的例子是本领域公知的。当上述式(II)～(XV)化合物具有保护剂时，还包括脱除所述保护基的步骤。除非特别说明，这里所使用的“烷基”意在包括具有指定的碳原子数目的支链或直链的饱和脂肪烃基团。例如，“C1-6烷基”或者“C1-C6烷基”代表具有指定碳原子数目的线性或者支链的烷基基团，包括所有的异构体。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。类似地，“环烷基”意在包括具有指定的碳原子数目的环状饱和脂肪烃基团。例如，“C3-6环烷基”或者“C3-C6环烷基”代表具有指定碳原子数目的环状烷基基团，包括所有的异构体。C3-6烷基的实例包括环正丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本专利技术的化合物的盐包括药学上可接受的盐类，包括与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、磷酸、硝酸以及类似酸；与有机酸加成盐，包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备如式(I)所示的化合物、其立体异构体，或者其盐的方法，包括：使式(II)化合物与式(III)化合物接触以获得式(I)化合物；其中，X代表‑NH‑、‑S‑或‑O‑；Y代表化学键或‑CH2O‑；Z代表n为0或1；R1代表氢或C1‑6烷基，所述的C1‑6烷基可以被选自羟基、巯基、氨基、C1‑6烷基氧基、C1‑6烷基硫基、氨基羰基、胍基、吲哚基和咪唑基的基团取代；R2代表氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；R3代表氢、C1‑6烷基、其中m代表1、2或3，R31代表氢或C1‑6烷基；R4代表酸性基团，优选为羧基，磷酸基，磺酸基或者四唑基；R5代表C1‑6烷基‑酰基；R6代表氢或C1‑6烷基，所述的C1‑6烷基可以被选自羟基、巯基、氨基、C1‑6烷基氧基、C1‑6烷基硫基、氨基羰基、胍基、吲哚基和咪唑基的基团取代；R7代表相同或不同的1‑2个选自氢、卤素、氰基、羧基、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基的基团。

【技术特征摘要】
1.制备如式(I)所示的化合物、其立体异构体，或者其盐的方法，包括：使式(II)化合物与式(III)化合物接触以获得式(I)化合物；其中，X代表-NH-或-S-；Y代表化学键或-CH2O-；Z代表n为0或1；R1代表C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以被选自巯基和氨基的基团取代；R2代表氢或C1-6烷基；R3代表氢、C1-6烷基、其中m代表1，R31代表氢；R4代表四唑基；R5代表C1-6烷基-酰基；R6代表C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以被选自羟基和氨基羰基的基团取代；R7代表相同或不同的1-2个选自卤素和C1-6烷基的基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于还包括制备式(III)化合物的步骤，即：使式(V)所示的酰氯与式(IV)所示的醇缩合其中，R1-R3、X、n具有如权利要求1相同的含义。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于还包括：使式(VII)所示的酰氯与式(VIII)所示的脯氨酸衍生物缩合，以形成式(VI)化合物，然后用氯化剂处理，以形成式(V)化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：何人宝，王莺妹，邵鸿鸣，
申请(专利权)人：浙江永太药业有限公司，浙江永太科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33