使用新型中间产物制备利伐沙班的改良方法技术

本发明专利技术人已经惊人地发现实现高纯度和高产量制备式I的利伐沙班的一锅法(one-pot process)，即可通过使5-氯噻吩-2-羧酸或其盐与磺酰化剂反应以生成磺酰酯中间产物，然后使其与4-[4-[(SS)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮或其酸加成盐缩合以生成利伐沙班。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用中间产物制备利伐沙班的改良方法
本专利技术涉及使用新型中间产物，以高产量和纯度制备利伐沙班的新型、商业上可行且工业上有利的方法。
技术介绍
PCT公布号No.WO01/47919A1(相应的美国等同专利No.US7,585,860)公开了多种经取代的噁唑烷酮衍生物及其盐，其制备方法，包含所述衍生物的药物组合物及其使用方法。这些化合物是以更高选择性抑制凝血因子Xa的抗凝血剂。其中，利伐沙班，5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2羧酰胺用作凝血因子Xa的抑制剂并且用作预防和/或治疗血栓栓塞症，尤其是心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后再闭塞和再狭窄、中风、短暂性脑缺血发作、外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成的药剂。利伐沙班用以下结构式I表示：利伐沙班由拜耳(Bayer)以商标名称出售并将其作为含10mg利伐沙班的片剂口服。在美国专利No.7,585,860；7,351,823和7,816,355；PCT公布No.WO2011/012321，WO2011/080341和WO2011/098501；及J.Med.Chem.2005,48,5900-5908中公开了制备利伐沙班、其中间产物和相关化合物的各种方法。根据美国专利No.7,585,860(下文称为‘860专利)，通过使4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮与5-氯噻吩-2-羰基氯在过量吡啶的存在下反应制备利伐沙班。按照‘860专利的实施例44中例示的方法，通过在0℃氩气下向4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮于吡啶中的溶液滴加5-氯噻吩-2-羰基氯，接着移去冰冷却并且在室温下搅拌反应混合物1h，然后与水混合。添加二氯甲烷和相位分离后，用二氯甲烷萃取水相。干燥、过滤并且在真空中蒸发合并的有机相。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇混合物)纯化残渣以生成利伐沙班。根据美国专利No.7,351,823(下文称为‘823专利)，通过使4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯在无机碱，优选碳酸钠的存在下，于选自由醚、醇、酮和水或其混合物组成的组的溶剂中反应制备利伐沙班。按照‘823专利中例示的方法，分3个步骤进行利伐沙班的制备。根据第一步，通过在75-80℃下使5-氯噻吩-2-羧酸与亚硫酰氯于甲苯中反应制备5-氯噻吩-2-羰基氯。根据第二步，使4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯(于甲苯中的30％强度溶液)在碳酸钠的存在下，于含有水和丙酮的溶剂混合物中反应以生成粗利伐沙班。在第三步中，通过从乙酸中再结晶纯化含溶剂的粗产物。在前述现有技术中描述的制备利伐沙班的方法有缺点，例如使用高危材料如亚硫酰氯和吡啶和使用冗长且繁琐的程序，如低温、多工序、柱色谱纯化、多次分离/再结晶、使用腐蚀酸如乙酸再结晶，并且因此导致产物产量和质量低。牵涉柱色谱纯化的方法对于大规模运作通常不可取，从而使得所述方法在商业上不可行。在前述现有技术中描述的制备利伐沙班的方法的主要缺点是所述方法牵涉使用高腐蚀性且不稳定的酰基氯中间产物，5-氯噻吩-2-羰基氯。由于操作困难，使用这种不稳定的酰基氯中间产物对于扩大规模操作是不明智的。而且，制备酰基氯中间产物的方法需要使用高危毒性试剂，如对环境有高度腐蚀性和危害性的亚硫酰氯、光气和草酰氯。在商业规模运作上操作这些试剂非常困难。‘860专利中描述的制备利伐沙班的方法牵涉使用过量为剧毒化学品并且对人类健康有危害的吡啶。基于前述缺点，已经发现现有技术方法不适于在实验室规模和商业规模运作中制备利伐沙班。仍然需要改良的、商业上可行且环境友好的以高产量和纯度制备利伐沙班的方法，以解决与现有技术中描述的方法相关的问题，并且将适于大规模制备。所需方法性质包括无危险条件、环境友好且易于操作试剂、工序减少、反应时间减少、成本降低、更简单、产物纯度更高且产量更高，从而使得能够以高纯度和高产量生成利伐沙班。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术人已经惊人地发现实现高纯度和高产量制备式I的利伐沙班的一锅法(one-potprocess)，即可通过使5-氯噻吩-2-羧酸或其盐与磺酰化剂反应以生成磺酰酯中间产物，然后使其与4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮或其酸加成盐缩合以生成利伐沙班。一方面，本文提供了使用新型中间产物以高纯度和高化学和对映体纯度制备利伐沙班的有效、工业上有利且环境友好的方法。本文公开的方法避免了现有方法的冗长且繁琐的程序，从而解决了与现有技术中描述的方法相关的问题，更便于在实验室规模和商业规模运作中操作。另一方面，本文提供了式III的新型磺酰酯化合物：其中‘R’为烷基、环烷基、卤代烷基、芳烷基或经取代或未经取代的芳基。另一方面，本专利技术还涵盖了本文公开的式III的新型磺酰酯中间产物用于制备利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物的用途。本文公开的制备利伐沙班的方法具有优于现有技术中描述的方法的下列优点：i)所述方法使用新型中间产物在单锅中进行，并且其牵涉的反应时间更短且试剂和溶剂的量减少；ii)所述方法避免使用危险性和腐蚀性化学品，如吡啶、亚硫酰胺和不稳定的酰基氯中间产物；iii)所述方法避免使用冗长且繁琐的程序，如柱色谱纯化、多次分离/再结晶和使用腐蚀酸例如乙酸再结晶；iv)所述方法牵涉容易的后处理方法和简单的分离工艺，并且化学废弃物减少；v)无需另外纯化，增加了产物的纯度；和vi)增加了产物总产量。专利技术详述根据本专利技术的第一方面，提供了制备式I的利伐沙班，5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2羧酰胺：或其立体化学异构形式或外消旋混合物的一锅法，包括：a)使式IV的5-氯噻吩-2-羧酸：或其盐与式Va或Vb的磺酰化剂反应：其中‘R’为烷基、环烷基、卤代烷基、芳烷基或经取代或未经取代的芳基；以生成式III的磺酰酯化合物：其中R如以上所定义；和b)使式III的所述磺酰酯化合物与式II的4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮：或其立体化学异构形式或外消旋混合物或其酸加成盐反应，以生成式I的利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物。利伐沙班的结构式含有一个手性中心，因此呈两种光学异构体，即对映异构体(R和S-异构体)存在。本文公开的方法涵盖制备两种对映异构体及其呈所有比例的混合物。如本文所使用，术语“烷基”指可能为直链或支链，链中具有1-12个碳原子的脂肪烃基团。优选在链中具有1-6个碳原子的烷基。所述烷基可经一个或多个“环烷基”取代。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基。如本文所使用，术语“环烷基”指3-10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I的利伐沙班，5‑氯‑N‑[[(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基]噁唑烷‑5‑基]甲基]噻吩‑2羧酰胺：或其立体化学异构形式或外消旋混合物的一锅法，包括：a)使式IV的5‑氯噻吩‑2‑羧酸：或其盐与式Va或Vb的磺酰化剂反应：其中‘R’为烷基、环烷基、卤代烷基、芳烷基或经取代或未经取代的芳基；以生成式III的磺酰酯化合物：其中R如以上所定义；b)使式III的所述磺酰酯化合物与式II的4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨甲基)‑2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑3‑基]苯基]吗啉‑3‑酮：或其立体化学异构形式或外消旋混合物或其酸加成盐反应，以生成式I的利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式I的利伐沙班，5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2羧酰胺：或其立体化学异构形式或外消旋混合物的一锅法，包括：a)使式IV的5-氯噻吩-2-羧酸：或其盐与式Va或Vb的磺酰化剂反应：其中‘R’选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氯甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、4-硝基苯基和3-硝基苯基组成的组；以生成式III的磺酰酯化合物：其中R如以上所定义；b)使式III的所述磺酰酯化合物与式II的4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮：或其立体化学异构形式或外消旋混合物或其酸加成盐反应，以生成式I的利伐沙班或其立体化学异构形式或外消旋混合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中式III、Va和Vb的化合物中的基团‘R’为甲基或对甲苯基。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述一锅法在一种溶剂或混合溶剂的存在下进行。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂选自由二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、叔丁基乙酸甲酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、乙腈、丙腈、4-甲基吗啉、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其混合物组成的组。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述一锅法在碱的存在下进行，其中所述碱为有机或无机碱；并且其中所述式IV的化合物的盐源自有机或无机碱。7.根据权利要求6所述的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：多德·莫汉·拉奥，布萨库瑞·文卡特·雷迪，
申请(专利权)人：信谊实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN