拉莫三嗪口腔崩解缓释片制造技术

技术编号:11241058 阅读:140 留言:0更新日期:2015-04-01 14:40
本发明专利技术涉及治疗CNS疾病的方法,提供了能在口腔中迅速崩解,并在整个胃肠道表现出与环境的pH无关的、十分相似释放速率的拉莫三嗪口腔崩解缓释片剂。所述制剂包括拉莫三嗪、有机酸、崩解剂、控制释放的聚合物以及肠溶聚合物。这些组合物可以治疗癫痫和双相性精神障碍,尤其是就患有咽下困难的患者和改善双相性精神障碍患者的顺应性。根据本发明专利技术的方法制备口腔崩解片,可以控制活性成分的释放速率,有利于保证产品的生物等效性和临床的安全性、有效性。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及治疗CNS疾病的方法,提供了能在口腔中迅速崩解,并在整个胃肠道表现出与环境的pH无关的、十分相似释放速率的拉莫三嗪口腔崩解缓释片剂。所述制剂包括拉莫三嗪、有机酸、崩解剂、控制释放的聚合物以及肠溶聚合物。这些组合物可以治疗癫痫和双相性精神障碍,尤其是就患有咽下困难的患者和改善双相性精神障碍患者的顺应性。根据本专利技术的方法制备口腔崩解片,可以控制活性成分的释放速率,有利于保证产品的生物等效性和临床的安全性、有效性。【专利说明】
本专利技术涉及药物制剂领域,具体涉及将口腔崩解技术与缓控释技术相结合的剂型 及其制备方法。
技术介绍
拉莫二嗪,化学名称为3, 5_二氨基-6- (2, 3_二氯苯基)-偏-二嗪,是一种苯基 三嗪类的抗癫痫药物。该药物典型地用于药物治疗以及作为用于成年人和儿科患者2 岁的儿童)的部分性发作以及原发性和继发性全身化强直-阵挛癫痫发作的其它抗癫痫药 的辅助治疗。拉莫三嗪还适用于与肌阵挛性起立不能小发作有关的癫痫发作,以及作为I 型双相障碍的维持治疗,用于延迟急性情绪患者的急性情绪发作(例如,抑郁、躁狂、轻度躁 狂、混合急性发作)的发生时间。 口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets),简称口崩片,是一种在口腔内不 需水即能快速崩解的片剂,服用时不需要水辅助吞咽,无需咀嚼,药片置于舌上,遇到唾液 迅速崩解,依靠吞咽动力进入胃肠道吸收起效。相对于普通片剂,口腔崩解片尤其适合吞咽 困难者(特别是老人、儿童)或特殊的不能得到水的环境下的病人用药。 目前,拉莫三嗪普通片剂,一旦到达胃中立即释放活性成分。血浆浓度峰值出现 在给药后I. 4-4. 8h的任何时间点,其缺点是常规片剂所获得的血浆浓度(药物动力学曲 线-PK)是周期性的,在给药后获得一个血浆浓度峰值,然后在下一次给药前出现一个血浆 浓度低谷。对于癫痫症的治疗而言,低谷可能引起爆发性癫痫发作,在某些患者中,血浆浓 度峰值可能导致某些相反作用(AE)的发生,或者在到达血浆峰浓度之前的初期,血浆浓度 的增长速度还可能影响AE的分布。 另外,局部吸收研究表明,拉莫三嗪被运送到胃肠道中的胃和结肠之间的任何一 点时,其吸收度是相同的,不管所给予的药物是固体还是液体,它们的吸收速度也是相同 的。因此,可以将拉莫三嗪制成缓控释制剂,以改善给药期间药物峰谷浓度的变化,保证治 疗效果,减少毒副反应。另外,缓释制剂也增加了患者的顺应性。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种能解决上述问题的剂型,一方面实现快速崩解吸收、方便服 用,提高患者用药依从性的目的,另一方面实现控制药物血药浓度,降低毒副反应的目的。 具体的是要提供一种可在口腔中快速溶解,并且能在胃肠道中持续释放,保证血药浓度的 药物剂型,以克服拉莫三嗪作为普通片剂存在的给药不便及毒副作用等问题。 本专利技术制备了含治疗有效量的拉莫三嗪口服崩解缓控释制剂,在给药后所述制剂 在患者口腔中迅速崩解,形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液,所述释放 平衡组合物包括药学可接受的有机酸及控制释放的聚合物,所述制剂表现出在整个胃肠道 十分相似的释放速率。 本专利技术制备的拉莫三嗪口腔崩解缓控释片剂的处方组成如下: 拉莫三嗪原料药、填充剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、有机酸、水溶性聚合物、水不溶性聚 合物、肠溶性聚合物、增塑剂、聚合物粘合剂。 所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢二钙、蔗糖、甘露糖醇、木糖 醇、淀粉,山梨醇、果糖、葡萄糖,以及它们的混合物,优选甘露醇。所述的崩解剂选自交联聚 维酮、淀粉乙醇酸钠、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基 纤维素钠、微晶纤维素、细粒纤维素、低取代的羟丙基纤维素,以及它们的混合物,优选交联 聚维酮。所述的矫味剂选自薄荷香精、樱桃香精或香蕉香精,优选樱桃香精。所述的甜味 剂选自三氯蔗糖、糖精钠或阿斯帕坦,优选三氯蔗糖。所述有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石 酸、己二酸、琥珀酸和马来酸,优选柠檬酸。 本专利技术中,控制释放的聚合物选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、 羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、粉末纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钠、羧甲 纤维素的钙盐、乙基纤维素、藻酸盐、瓜尔豆胶、黄原胶、角叉菜胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇, 优选乙基纤维素。 本专利技术中,肠溶聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素,乙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维 素邻苯二甲酸酯、乙羟纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸 酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基 丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物,优选乙酸琥珀酸纤维素。 本专利技术所述水溶性聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它们的混合物。所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、乙酸纤维 素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它们的混 合物。所述聚合物粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、玉米淀粉、预胶凝淀粉及它们的混合物。另外,内部屏障包衣和外部滞后时间包衣中 至少包含选自以下的增塑剂:三醋精、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三正丁 酯、邻苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯、聚乙二醇、局丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰 化甘油二酯及它们的混合物。 根据本专利技术,制剂中包含快速溶出微粒、立即释放(IR)珠子,一种或多种持续释放 (SR)珠子群和/或一种或多种定时脉冲释放(TPR)珠子群,所述各珠子群包含至少一种作 为增溶剂的可药用有机酸,其中拉莫三嗪与所述有机酸在制备过程或以固体状态贮存的过 程中不会互相接触,由此避免在原位形成酸加成化合物,并且当使用两阶段溶出介质(首先 在0.INHCl中进行两小时,然后在pH为6. 8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶 出度方法学来测试溶出度时,所述有机酸在拉莫三嗪从所述剂型中完全释放前不会耗尽。 制备多颗粒剂型的方法包括: a. 制备平均粒度不超过约400iim的快速溶出微粒,所述快速溶出微粒包含崩解剂 和糖或糖醇与糖的组合,所述崩解剂、糖醇、糖或糖醇与糖的组合的平均粒度各自不超过 30um; b. 制备有机酸核芯; c. 通过以下方法来制备屏障包衣的有机酸核芯:所述有机酸核芯用屏障包衣进行包 衣,增重之多约20%,以提高持续释放分布,所述屏障包衣包含聚合物,更具体仅包含水不溶 性聚合物或包含比例约为95/5至约50/50的水不溶性聚合物与水溶性聚合物或肠溶性聚 合物的组合; d. 通过以下方法来制备IR(立即释放)珠子:将拉莫三嗪的聚合物粘合剂溶液层覆在 屏障包衣的有机酸核芯上,并且任选涂布含有水溶性聚合物的保护性密封包衣; e. 通过以下方法来制备SR珠子:按包衣珠子的干重计以约1. 5%至20%的增重涂布屏 障(SR)包衣,所述屏障(SR)包衣仅包含水不溶性聚合物或包含比例约为95:5至约50:50 的水不溶性聚合物与水溶性聚合物的组合; f本文档来自技高网
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【技术保护点】
含治疗有效量的拉莫三嗪口服崩解缓释片,在给药后在患者口腔中迅速崩解,形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液,所述制剂包括拉莫三嗪原料药、填充剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、有机酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、增塑剂、聚合物粘合剂及控制释放的聚合物,所述制剂在整个胃肠道表现出十分相似的释放速率。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:张庭刁媛媛马苏峰
申请(专利权)人:美吉斯制药厦门有限公司
类型:发明
国别省市:福建;35

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