脲类化合物及其作为酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种下列结构的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。其可用于治疗或者预防下列紊乱：食欲调节、肥胖、代谢异常、恶病质、厌食、疼痛、发炎、神经毒性、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森症、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症、Tourette’s综合症、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默病、癫痫、精神分裂、焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、酒精失常、如鸦片类、尼古丁、可卡因、酒精和精神兴奋剂的药物成瘾、高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎症性肠病、如肝炎和肝硬化的急慢性肝病、关节炎和骨质疏松。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脲类化合物及其作为酶抑制剂的用途
本专利技术涉及化合物及其用途，特别是化合物及其在治疗或预防与底物相关的病况中的治疗用途，例如神经传导物大麻素，其被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)分解。
技术介绍
FAAH酶分解脂肪酸酰胺，诸如，大麻素(N-花生四烯酰乙醇胺)、N-油酰乙醇胺、N-棕榈酰乙醇胺及油酰胺。大麻素，亦称为N-花生四烯酰乙醇胺或AEA，是一种内源性大麻素神经传导物质，发现于动物和人类器官，特別是脑部。研究还发现大麻素与辣椒素受体结合。大麻素被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)降解成乙醇胺及花生四烯酸。因此，FAAH的抑制剂将导致大麻素水平的升高。大麻素是内源性大麻素系统中的神经传导物质，且刺激大麻素受体。大麻素受体，例如CB1及CB2均是G蛋白偶联受体。研究发现CB1主要位于中枢神经系统，而CB2主要位于周围组织。内源性大麻素系统涉及到越来越多的中枢和周围神经系统及周围器官的生理功能。调节内源性大麻素系统的活性已显示出对各种不同疾病及病理病况具有潜在的治疗效果。因此，内源性大麻素系统，且特別是FAAH酶，已成为开发可能治疗多种疾病的治疗靶点。内源性大麻素系统已涉及到食欲调节、肥胖、代谢异常、恶病质、厌食、疼痛、发炎、神经毒性、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森症、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症、Gillesdelatourette综合症、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默病、癫痫、精神分裂症、焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、酒精失常、诸如鸦片类、尼古丁、可卡因、酒精和精神兴奋剂的药物成瘾、高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎症性肠病、诸如肝炎和肝硬化的急慢性肝病、关节炎和骨质疏松症。Pacher等人在(2006)Pharmacol.Rev.58:389-462中详细讨论了内源性大麻素系统及其相关病况。为了调节内源性FAAH底物的水平，例如大麻素，该底物反过来调节内源性大麻素系统，已经开发出了FAAH酶抑制剂。这至少能部分治疗或预防与内源性大麻素系统有关的病况及疾病。由于FAAH的底物与其他受体结合，例如辣椒素受体，和/或涉及其他信号通路，FAAH抑制剂至少也可能部分治疗或预防与其他通路或系统有关的病況或疾病，例如辣椒素系统。WO2010/074588公开了FAAH抑制剂化合物。等人(HeikkiMikkoJ.AnnaAnttiO.Kataja、SusannaM.Saario、TapioNevalainen、AriM.P.Koskinen和AnttiPoso.ChemMedChem2010,5(2),213-231)公开了作为FAAH抑制剂的氨基甲酸酯类化合物。特別地，化合物6b是一个含有咪唑结构的FAAH抑制剂。但是，与本文中描述的且不含咪唑结构的许多其它氨基甲酸酯化合物相比，该化合物的FAAH抑制作用较弱。
技术实现思路
第一方面，本专利技术提供了一种具有下列结构的化合物：或其药学上可接受的盐或衍生物。研究发现本专利技术的化合物可调节脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的活性。进一步，已证明其具有相对有效性、相对较高的周围选择性(也即是说，与中枢神经系统组织相比，其对周围组织中的FAAH抑制程度更大)和相对代谢稳定性。特別地，与WO2010/074588中公开的化合物相比，本专利技术的化合物已显示出在一种或多种性质上有更好的结果。本专利技术化合物的“其药学上可接受的盐”包含无机碱的盐、有机碱的盐、无机酸的盐、有机酸的盐和与酸性或碱性氨基酸的盐。特别地，在一些实施例中可使用与酸成的盐。典型的盐包括盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐、(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐、2-羟基-苯甲酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、S-(-)-苹果酸盐、S-(-)焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、对甲苯磺酸盐、1-R-(-)-樟脑磺酸盐、富马酸盐和草酸盐。本专利技术的化合物可以是溶剂化物(例如，水合物)形式或非溶剂化物(例如，非水合物)形式。当是溶剂化物形式时，另外的溶剂可为醇，例如，异丙醇。本专利技术化合物的“其药学上可接受的衍生物”是指化合物中一个或多个基团与其他分子反应进行修饰得到的衍生物。例如，衍生物包含修饰NH2基团形成NHR或NR2，其中，R可为C1-18烷基(例如，C1-6烷基)、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或其组合。这类衍生物可依据下列方法制备。例如，衍生物包含4-(3-氨基苯基)-N-环戊基-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺的NH2基团与R-N＝C＝O异氰酸酯反应(参见R.G.Arnold，J.A.Nelson,J.J.Verbanc:RecentAdvancesinIsocyanateChemistryChemicalReviews，57(1)，47-76，1957及其引用文献)形成NH-(C＝O)-NHR衍生物，或与Cl-(C＝O)-Cl和NHR2反应(参见H.Babad，A.G.Zeiler；ChemistryofPhosgeneChemicalReviews，73(1)，75-91，1973及其引用文献)形成NH-(CO)-NR2，其中，R可为C1-18烷基(例如，C1-6烷基)、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或其组合。药学上可接受的衍生物可以任何合适的方法制备，基于有机和药物化学众所周知的原理，其制备方法对于本领域技术人员来说是显而易见的(例如，Vogel的教科书实用有机化学，第5版，朗文出版社，1989中公开的合适的方法)。显然，所述的衍生物应该能抑制FAAH且应显示出周围选择性，也即是说，其需要与上述结构具有相似的性质。测试这些化合物性质的合适的方法是本领域技术人员熟知的，且在此也有描述。本文使用的术语“Cx-y烷基”是指一个含有x到y个碳原子的直链或支链饱和烃基。例如，C1-6烷基是指一个含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-6烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。较佳地，烃基为直链。本文使用的术语“芳基”是指其中至少一个环是芳香环的C6-12单环或双环烃环。此基团的例子包括苯基、萘基和四氢萘基。本文使用的术语“杂芳基”是指5-6元单环芳香环或稠合的8-10元双环芳香环，此单环或双环含有1至4个选自氧、氮及硫的杂原子。此类单环芳香环的例子包括噻吩基、呋喃基、呋吖基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等类似物。此类双环芳香环的例子包含喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、喋啶基、噌嗪基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基和咪唑并吡啶基。双环情况下，术语“双环”“稠合”是指两个环经两个原子间的键连接在一起(例如，萘)，经一系列原子结合在一起形成一桥(例如，奎宁环)或单个原子在一起形成螺环化合物(例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下列结构的化合物：或其药学上可接受的盐或衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.24 US 61/674,9701.一种具有下列结构的化合物：或其药学上可接受的盐。2.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1所述的化合物和一种或多种药学上可接受的辅料。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物进一步包括一种或多种额外的活性药物成分。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的一种或多种额外的活性药物成分选自大麻素、油酰基乙醇酰胺或者棕榈基乙醇酰胺。5.如权利要求1所述的化合物或者如权利要求2、3或4所述的药物组合物在制备用于治疗或预防发展或症状与FAAH酶的底物相关的病况的药物中的用途。6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的病况是指与内源性大麻素系统相关的紊乱。7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的紊乱选自肥胖、代谢异常、恶病质、厌食、疼痛、发炎、神经中毒、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森症、左旋多巴诱发的运动...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡拉·帕特里夏·达科斯塔·佩特拉·罗莎，丽塔·古斯芒·德诺朗尼亚，拉斯洛·艾尔诺·基斯，帕特里斯奥·曼努埃尔·维埃拉·阿劳诺·苏亚雷斯·达席尔瓦，多梅尼克·鲁索，若热·布鲁诺·赖斯·瓦农，威廉·马东，
申请(专利权)人：比亚尔珀特拉和CA股份公司，
类型：发明
国别省市：葡萄牙;PT