恩曲他滨水杨酸盐及其晶型、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了恩曲他滨水杨酸盐的晶型及其制备方法和用途。所述恩曲他滨水杨酸盐的化学结构式如式2所示：其中，式2中，n＝0时代表恩曲他滨水杨酸盐无水物以及n＝1时代表恩曲他滨水杨酸盐一水合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】恩曲他滨水杨酸盐及其晶型、制备方法和用途
本专利技术涉及化学药物领域，尤其涉及恩曲他滨水杨酸盐的晶型及其制备方法和用途。
技术介绍
恩曲他滨(emtricitabine)，化学名为(2R，5S)-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶，化学结构式如式1所示，为核苷类逆转录酶抑制剂。恩曲他滨临床上用于与其他抗逆转录酶药物合用治疗HIV-1感染(艾滋病)。此外，基于恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方制剂在艾滋病的治疗和预防上具有举足轻重的地位。恩曲他滨可以与无机酸或者有机酸成盐。中国专利申请CN10167133报道，利用水杨酸官能团化的聚苯乙烯树脂从合成恩曲他滨的反应混合物中分离恩曲他滨。美国专利US6600044，PCT专利申请WO2009084033和WO2011107920，以及OrganicProcessResearch&Development，2006，10(3)：670-672报道了恩曲他滨盐酸盐，并报道利用恩曲他滨盐酸盐实现恩曲他滨的分离纯化。US6600044还报道了恩曲他滨甲磺酸盐。WO2011083484报道了恩曲他滨琥珀酸盐一水合物，以及将其碱化游离制备恩曲他滨。WO2011095987报道，通过将恩曲他滨分别与2-氟苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸和L-焦谷氨酸等有机酸成盐，达到从反应混合物中分离纯化恩曲他滨的目的。中国专利申请CN101066971A报道了恩曲他滨水杨酸盐一水合物，但并未公开恩曲他滨水杨酸盐的晶型。在说明书第6页“4、恩曲他滨的水杨酸盐(VI)的制备”中披露的制备方法：以2摩尔当量硼氢化钾为还原剂，在氢氧化钠存在下，在四氢呋喃和水中，还原(2R，5S)-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷酯。反应完全后，用10％盐酸调pH至4-5，再用氢氧化钠水溶液调pH至中性。减压回收四氢呋喃后，残留水层用甲苯洗涤后，加入1.1摩尔当量的水杨酸成盐，过滤水洗干燥得恩曲他滨水杨酸盐，收率84％。除核磁共振氢谱外，未见其他表征数据；仅从公开的核磁数据无法得知该制备方法得到的究竟是恩曲他滨水杨酸盐无水物或是一水合物。另外，CN101066971A报道的上述还原方法中，采用硼氢化钾作为还原剂，并且根本没有用到缓冲盐。本专利技术人重复上述操作发现，加入水杨酸后并无固体析出，无法得到该实施例声称的恩曲他滨水杨酸盐一水合物。CN101066971A已于2009年11月4日被视为公开后撤回专利申请。恩曲他滨是一个光学纯化合物，具有构型为(2R，5S)的两个手性中心。其主流合成路线为基于手性辅基的立体选择性合成。通常，手性辅基L-薄荷醇需要通过还原反应(通常采用硼试剂，例如，硼氢化钠、硼氢化钾；也可以采用其他还原剂，例如，四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(商品名RED-Al)脱除。经淬灭反应后，加入足量水溶解生成的恩曲他滨，然后以与水不互溶的有机溶剂(例如，甲苯)提走反应混合物中的L-薄荷醇，最后必须从所得的含有无机盐、含硼杂质等复杂成分的水溶液中，经分离纯化得到恩曲他滨。由于恩曲他滨在水中具有较高溶解度，因此，如何将反应产物恩曲他滨从含水的复杂混合物中高效地实施分离纯化，成为实现工业化大生产必须解决的难题。因此，本领域迫切需要提供一种高效的分离纯化恩曲他滨的方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供新的恩曲他滨水杨酸盐的晶型。本专利技术的另一个目的是提供上述恩曲他滨水杨酸盐的晶型的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供上述恩曲他滨水杨酸盐的晶型的用途。在本专利技术的第一方面，提供了化学结构式如式2所示的恩曲他滨水杨酸盐的晶型，其中，式2中，n＝0时代表恩曲他滨水杨酸盐无水物以及n＝1时代表恩曲他滨水杨酸盐一水合物；在另一优选例中，提供了所述式2中，n＝0的恩曲他滨水杨酸盐无水物晶型甲，其X-射线粉末衍射(XRPD)谱(CuKα辐射)中，在下述2θ角有特征峰：7.92±0.2°，9.51±0.2°，13.26±0.2°，14.37±0.2°，16.23±0.2°，19.94±0.2°，20.33±0.2°，22.26±0.2°，23.59±0.2°，26.69±0.2°，32.04±0.2°和38.81±0.2°。在另一优选例中，在所述晶型甲的差示扫描量热(DSC)谱中，有一个主要吸热峰，起始温度为123-127℃，峰温度为125-129℃。在另一优选例中，提供了所述式2中，n＝0的恩曲他滨水杨酸盐无水物晶型乙的XRPD谱(CuKα辐射)中，在下述2θ角有特征峰：7.64±0.2°，10.07±0.2°，10.99±0.2°，12.36±0.2°，15.16±0.2°，15.44±0.2°，16.66±0.2°，17.21±0.2°，20.17±0.2°，23.77±0.2°，24.18±0.2°，25.23±0.2°，26.43±0.2°和28.72±0.2°。在另一优选例中，在所述晶型乙的DSC谱中，有一个主要吸热峰，起始温度为107-111℃，峰温度为111-115℃。在另一优选例中，提供了包含上述晶型甲和晶型乙的混合物，以重量计，所述晶型甲的含量为0-100％，所述晶型乙的含量为0-100％；较佳地，该混合物在其DSC谱中有下述两个吸热峰：其中，起始温度为105℃-116℃，更佳地为108℃-115℃；一个吸热峰的峰温度为112℃-120℃，更佳地为115℃-120℃；另一个吸热峰的峰温度为120℃-128℃，更佳地为120℃-127℃；较佳地，该混合物在其XRPD谱(CuKα辐射)中，在下述2θ角有特征峰：7.91±0.2°，10.12±0.2°，12.42±0.2°，14.37±0.2°，15.91±0.2°，16.24±0.2°，16.72±0.2°，20.25±0.2°，24.22±0.2°，25.70±0.2°，26.47±0.2°和28.92±0.2°。在另一优选例中，提供了包含上述晶型甲和晶型乙的混合物，该混合物在其XRPD谱(CuKα辐射)中，在下述2θ角有特征峰：7.91±0.2°，10.12±0.2°，12.42±0.2°，14.37±0.2°，24.22±0.2°和28.92±0.2°。在另一实施方式中，提供了所述式2中，n＝1的恩曲他滨水杨酸盐一水合物晶型丙，在其X-射线粉末衍射谱(CuKα辐射)中，在下述2θ角有特征峰：7.22±0.2°，11.43±0.2°，13.76±0.2°，17.98±0.2°，18.65±0.2°，20.76±0.2°，21.44±0.2°，22.17±0.2°，23.67±0.2°，25.31±0.2°，26.77±0.2°和27.73±0.2°。在另一优选例中，所述晶型丙在其DSC谱有三个主要吸热峰，分别是：起始温度为68-72℃，峰温度为82-86℃；起始温度为107-111℃，峰温度为112-116℃以及峰温度为117-121℃。在本专利技术的第二方面，提供了一种如上所述的本专利技术提供的恩曲他滨水杨酸盐的晶型的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：(a)将恩曲他滨和水杨酸在水中混合、加热溶解，得到混合物a；和(b)将混合物a冷却，得到如上所述的本专利技术提供的恩曲本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.22 CN 20121047952781.化学结构式如式2所示的恩曲他滨水杨酸盐的晶型乙，其特征在于，所述式2中，n＝0；所述恩曲他滨水杨酸盐无水物晶型乙的X-射线粉末衍射谱(CuKα辐射)中，在下述2θ角有特征峰：7.64±0.2°，10.07±0.2°，10.99±0.2°，12.36±0.2°，15.16±0.2°，15.44±0.2°，16.66±0.2°，17.21±0.2°，20.17±0.2°，23.77±0.2°，24.18±0.2°，25.23±0.2°，26.43±0.2°和28.72±0.2°。2.如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐的晶型乙，其特征在于，在所述晶型乙的差示扫描量热谱中，有一个主要吸热峰，起始温度为107-111℃，峰温度为111-115℃。3.一种如权利要求1所述的恩曲他滨水杨酸盐的晶型乙的制备方法，其特征在于，它包括下述步骤：将水杨酸和水混合，加热溶解至澄清后加入恩曲他滨溶解，冷却、过滤、干燥得到晶型乙；其中：恩曲他滨和水的重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆文，唐飞，戈耘，侯建，王国平，
申请(专利权)人：上海现代制药股份有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31