N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了新颖的N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物，其由式I所示:其中环C，D1-D4，Q1，Q2，R5为本文所定义。式I的化合物是hedgehog通路抑制剂。因此，本发明专利技术的化合物可用于治疗对hedgehog活性的抑制响应的临床疾病，例如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
本专利技术属于药物化学领域。本专利技术特别涉及N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物，及其作为治疗上有效的hedgehog通路抑制剂，和抗癌药物的应用。
技术介绍
Hedgehog蛋白最初是在果蝇中发现的一个高度保守的蛋白家族，其在胚胎发育中起着至关重要的作用。与人类相关的研究最多的哺乳动物同源hedgehog蛋白包括三个基因，Sonichedgehog(Shh)、Indianhedgehog和Deserthedgehog。其中Shh不仅在胚胎发育中至关重要，许多证据显示它在包括基底细胞癌等一些癌症的致癌机制上也有重要的作用(Caro,I.和Low,J.A.,ClinCancerRes,2010,16(13):3335-9)。Shh首先由体内合成一个分子量为45kDa的前体蛋白，通过自切除产生一个分子量为20kDa的N-端片断，这个N-端片断具备了体内所知的Shh的所有生物活性。虽然Shh的致癌机制并不是非常清楚，但它的功能包括激活细胞内的hedgehog信息通路，其通路主要成员包括patched(PTCH)，类G蛋白偶和受体致癌smoothened(SMO)以及转录因子Gli等(Bale,A.E.和Yu,K.P.,HumMolGenet,2001,10(7):757-62)。基底细胞癌hedgehog信息通路的变异分析结果显示大多数变异发生在PTCH-1和SMO上(VonHoff,D.D.；等,NEnglJMed,2009,361(12):1164-72)。PTCH-1是个有着12次穿膜结构的膜蛋白，它是Shh的直接作用受体。在没有Shh的情况下PTCH-1与SMO相作用并抑制SMO的生物活力。Shh与PTCH-1的结合导致PTCH-1脱离SMO，使SMO摆脱受抑制状态。Gli转录因子受控于SMO，它起着基因转录的开关作用，其中主要的成员包括Gli1、Gli2和Gli3。整个Hedgehog通路对胚胎正常发育起着至关重要的作用。扰乱了这一信息通路将会导致严重的畸形，比如天然致畸化合物环杷明(cyclopamine)就是一个hedgehog通路抑制剂。在通常条件下，成人体内hedgehog蛋白的浓度非常低。在hedgehog蛋白浓度很低的情况下，PTCH-1与SMO相结合并抑制其生物活力，因而整个通路处于没有活力，或活力很低的状态。当细胞分泌hedgehog蛋白后，hedgehog蛋白与PTCH-1受体的结合使其脱离SMO，从而失去对SMO的抑制作用。SMO进一步激活转录因子Gli-1从而调控基因转录和细胞生长。越来越多的证据表明，大部分基底细胞癌的病因是由于突变或其他原因导致过高的hedgehog信息传导通路活力。因此抑制过高的hedgehog信息传导通路的活力，可能抑制癌细胞的生长从而达到治疗基底细胞癌或由相同机制引起的其他癌症。一系列科学和临床试验结果显示hedgehog通路抑制剂能有效地治疗多种癌症。最新临床试验数据显示hedgehog通路抑制剂GDC-0449能有效地治疗基底细胞癌和髓母细胞癌(Lorusso,P.M.；等,ClinCancerRes,2011,17(8):2502-11)，或由相同机制引起的其他癌症，例如基底细胞痣综合征(BCNS)(Goldberg,L.H.；等,ArchDermatol,2011,147(7):839-41)。2012年3月美国FDA批准了GDC-0449作为治疗基底细胞癌的靶标型抗癌新药，从而证实了hedgehog通路抑制剂可作为抗癌新药。生物化学研究表明GDC-0449的抑制点是在SMO上，抑制了SMO的活力就抑制了整个hedgehog通路的活力，从而达到抗癌的目的。除了基底细胞癌和髓母细胞癌两种癌症，还有许多其他癌症也和hedgehog信息传导通路的超高活力有关系，包括胰腺癌、肠胃癌、直肠癌、卵巢癌及前列腺癌，还有部分血癌等(DeSmaele,E.等，CurrOpinInvestigDrugs,2010,11(6):707-18)。因此研发hedgehog通路抑制剂作为新型抗癌药物的前景非常广泛。Hedgehog信号通路对小鼠间充质干细胞C3H10T1/2诱导分化成成骨细胞至关重要。C3H10T1/2分化成成骨细胞的同时细胞内碱性磷酸酶的活力极大地增强。抑制hedgehog通路的活力则导致细胞内碱性磷酸酶的活力降低。因此通过激活hedgehog信号通路诱导C3H10T1/2分化成成骨细胞，检测细胞内碱性磷酸酶的活力可被用于筛选和测定hedgehog通路抑制剂的活性(Peukert,S.和Miller-Moslin,K.,ChemMedChem,2010,5(4):500-12；Tremblay,M.R.；等,JMedChem,2009,52(14):4400-18)。WO2011010013公开化合物I[R1-3独立为氢，卤素，羟基，氟烷基等；Y＝单环或多环杂芳基，NHCOR6，CONHR6，NHCONHR6；R6＝烷基，可取代的单环或多环杂芳基，芳基等；R4-5独立为氢，卤素，烷氧基，烷硫基，硝基等]，例如化合物II，作为hedgehog通路抑制剂。WO2008014291公开化合物I[n＝0-2；Y1＝键，CO；Y2＝键，CO，SO2；R1＝氢，卤素，氰基，烷基，卤烷基；R2＝氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤烷基，卤烷氧基，(取代)芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，PhO；R3，R4＝氢，卤素，氰基，烷基，烷氧基，卤烷基；R5＝氢，烷基；L＝亚苯基，亚吡啶基，亚萘啶基，亚噻唑基，亚(异)喹啉基，亚苯并噻唑基，亚苯并恶唑基，亚苯并异恶唑基等]作为hedgehog通路抑制剂。
技术实现思路
如结构式I，式II，式III和式IV所示，本专利技术提供了新颖的N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为hedgehog通路抑制剂。本专利技术还提供了包含一个有效量的式I，式II，式III或式IV化合物的药用组合物，用来治疗癌症。在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂。在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐。本专利技术也涉及到结构式I，式II，式III和式IV的新颖化合物的制备方法。具体实施方式如式I，式II，式III和式IV所示，本专利技术发现新颖的N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物可作为hedgehog通路抑制剂。具体来说，可用于本专利技术的化合物是式I化合物或其可药用盐或前药：其中，环C为可被取代的含氮杂芳基；D1为N或CR6；D2为N或CR7；D3为N或CR8；D4为N或CR9；Q1和Q2独立为可被取代的芳基，杂芳基，碳环基或杂环基；R6-R9独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、C1-10烷基、C3-8环烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，或其可药用盐或前药:其中，环C为可被取代的含氮杂芳基；D1为N或CR6；D2为N或CR7；D3为N或CR8；D4为N或CR9；Q1和Q2独立为可被取代的芳基，杂芳基，羰环基或杂环基；R6‑R9独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、C1‑10烷基、C3‑8环烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基，或烷硫基；R5为氢或C1‑10烷基，或R5与所连接的氮、C(＝O)中的碳以及Q1中的原子形成一个杂环基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.19 CN 2012102505656;2012.11.21 CN 201210471.式IVa的化合物或其可药用盐:其中，B1为NR14；B2为CR11；B3为CR12；R11和R12各自独立为：氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤素的取代基取代的噻吩基，噻唑基，任选地被1－4个选自C1-6烷基的取代基取代的吡咯基，或任选地被1、2或3个选自C1-6烷基的取代基取代的呋喃基；或者，R11与R12连同所接触的碳形成任选地被1或2个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的苯基、吡啶基或噻吩基；R14为H；D1为N或CR6，D2为N或CR7，D3为N或CR8，D4为N或CR9，条件是，(1)D1为CR6，D2为CR7，D3为CR8，且D4为CR9，或(2)D1-D4中有一个是N；其中，R6-R9独立选自H、卤素和C1-6烷基；R5为H；A1为N或CR1，A2为N或CR2，A3为N或CR3，A4为N或CR4；条件是，(1)A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3，且A4为CR4，或(2)A1-A4中有一个是N；其中，R1-R4独立为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；W为NR33；R23、R24、R29和R30各自独立为氢；R25和R27为H；R26和R28各自独立为C1-6烷基；和R33为C1-6烷基。2.权利要求1的化合物，其中，B1为NR14，B2为CR11，B3为CR12，R11与R12连同所接触的碳形成任选地被1或2个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的苯环；或B1为NR14，B2为CR11，B3为CR12；R11和R12各自独立为：氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤素的取代基取代的噻吩基，噻唑基，任选地被1－4个选自C1-6烷基的取代基取代的吡咯基，或任选地被1、2或3个选自C1-6烷基的取代基取代的呋喃基。3.权利要求1的化合物，其中，R6-R9独立选自H、卤素或C1-3烷基。4.权利要求1的化合物，其中，A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3，且A4为CR4，R1-R4独立为氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。5.权利要求1的化合物，其中，A1-A4中有一个是N。6.权利要求1的化合物，其中，R26、R28和R33各自独立为C1-3烷基。7.权利要求1的化合物，其中，该含B1-B3的环为任选地被1或2个选自任选地被1、2或3个选自C1-6烷基和卤素的取代基取代的噻吩基，噻唑基，任选地被1－4个选自C1-6烷基的取代基取代的吡咯基，或任选地被1、2或3个选自C1-6烷基的取代基取代的呋喃基，C3-8环烷基，和C1-6烷基的取代基取代的咪唑基；该含D1-D4的环为任选地被卤素或C1-6烷基取代的苯基；该含A1-A4的环是任选地被卤素、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代的苯基；该含W的环是在3、4和5位被C1-6烷基取代的哌嗪基。8.权利要求1的化合物，其中，D1为CR6，D2为CR7，D3为CR8，且D4为CR9；A1为CR1，A2为CR2，A3为CR3，且A4为CR4；R11为H、C1-6烷基或C3-8环烷基，R12为C1-6烷基或C3-8环烷基；或R11为C1-6烷基或C3-8环烷基，R12为H、C1-6烷基或C3-8环烷基。9.选自下组的化合物：N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-三氟甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-4-异丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(5-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(5-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐；N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-3-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-5-氟-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(4-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡遂雄，田野，康思顺，孟正，顾诚云，殷峰，陈圣志，张扬，张秀艳，费洪强，王冬梅，
申请(专利权)人：南京英派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32