【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈
本专利技术涉及可用作蛋白质激酶抑制剂的新颖经取代咪唑并三嗪化合物。本专利技术还 涉及使用这些化合物治疗增生性及其他类型疾病的方法以及含有这些化合物的药物组合 物。
技术介绍
本专利技术系关于可抑制蛋白质激酶的稠合杂环化合物、含有蛋白质激酶抑制性化合 物的组合物及使用蛋白质激酶抑制剂治疗以蛋白质激酶过表达或上调为特征的疾病的方 法。蛋白质激酶介导细胞内信号转导。其通过实现磷酰基自三磷酸核苷转移至信号传导路 径所涉及的蛋白质受体来达成此目的。存在细胞外及其他刺激物藉以使得各种细胞反应在 细胞内发生的多种激酶及路径。细胞外刺激物可能会影响与细胞生长、迀移、分化、激素分 泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制及细胞周期调控有关的一种或 多种细胞反应。 许多疾病与由蛋白质激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。此等疾病包 括自体免疫疾病、发炎性疾病、神经疾病及神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症及哮 喘、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)或激素相关疾病。因此,已在药物化学中进行大 量工作以发现可有效作为治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。 丝氨酸/苏氨酸激酶为一类作为未来小分子抑制剂的最具前景的药物标靶的蛋 白质激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制可能与癌症、糖尿病及各种发炎性病症的治疗有关。 作为Bcr/Abl蛋白质激酶抑制剂的GLEEVEC?的成功开发已进一步证明,蛋白质激酶 (包括蛋白质激酶CK2)为潜在癌症疗法的有效药物标靶。 蛋白质激酶CK2(以前称为酪蛋白质激 ...
【技术保护点】
一种根据式(I)的化合物,或其可药用盐,其中R1选自:H、F、Cl、Br、CN及C1‑6烷基;R2选自经1‑5个R6取代的芳基及经1‑5个R6取代的杂芳基;R3选自氢及经1‑5个Re取代的C1‑6烷基;视情况R2及R3连同其所连接的氮原子一起形成经1‑5个R6取代的杂环;R4选自:H、经1‑5个Re取代的C1‑6烷基、‑(CH2)rORb、‑(CH2)rS(O)pRc、‑(CH2)rC(=O)Rd、‑(CH2)rNRaRa、‑(CH2)rC(=O)NRaRa、‑(CH2)rNRaC(=O)Rd、‑(CH2)rNRaC(=O)ORb、‑(CH2)rOC(=O)NRaRa、‑(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、‑(CH2)rC(=O)ORb、‑(CH2)rS(O)2NRaRa、‑(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、‑(CH2)rNRaS(O)2Rc、经1‑5个Re取代的‑(CH2)r‑C3‑10碳环基、经1‑5个Re取代的‑(CH2)r‑杂环基;R5选自H及经1‑5个Re取代的C1‑6烷基;R6在每次出现时独立地选自:H、F、Cl、Br、CN、‑(CRgRg)rNR7R7、NO2、 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.13 US 61/671,179;2013.03.15 US 61/790,5111. 一种根据式(I)的化合物,或其可药用盐,其中 R1选自:H、F、Cl、Br、CN及Cη烷基; R2选自经1-5个R6取代的芳基及经1-5个R6取代的杂芳基; R3选自氢及经1-5个Rε取代的Cη烷基; 视情况馬及R3连同其所连接的氮原子一起形成经1-5个R6取代的杂环; 尺4选自出、经1-5个1^取代的(:1_6烷基、-(01 2),0凡、-(012)3(0)1^、-(012),(:( = 0)Rd、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC( = 0)NRaRa、-(CH2)rNRaC( = 0)Rd、-(CH2)rNRaC( = 0)0Rb、-(CH2) r0C(=0)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=0)NRaRa、-(CH2)rC(=0)0Rb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNR aS(0) 2NRaRa、- (CH2)rNRaS(0) 2R。、经 1-5 个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基、经 1-5 个Re取代 的-(CH2h-杂环基; R5选自H及经1-5个Re取代的C^烷基; R6在每次出现时独立地选自:H、F、Cl、Br、CN、-(CRgRg)rNR7R7、N02、-0Rb、-C( = 0)NR7R7、-C( = 0)Rb、-NRaC( = 0)0Rb、-NRaC( = 0) (CRgRg)rNRaRa、经 1-5 个Re取代的Cη烷基、 经1-5个Re取代的C2_4烯基、经1-5个R8取代的-(CRgR上C3_6碳环基及经1-5个R8取代 的-(CRgRgK杂环基;或两个相邻的1?6基团与其所连接的环原子连在一起形成稠合杂环基 或碳环基,各自经1-5个R8取代; R7在每次出现时独立地选自:H、经1-5个Re取代的C^烷基、经1-5个R8取代的-(CH2) 碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2) ^-杂环基;或&及R7连同此二者连接的氮原子 一起形成经1-5个R8取代的杂环; R8在每次出现时独立地选自:11、?、(:1、81'、经1-5个1^取代的(:1_6烷基、经1-5个1^取代 的C2_6烯基、经 1-5 个Re取代的C2_6炔基、=0、-(CRgRg)r0Rb、- (CRgRg)rS(0)PRC、- (CRgRg)rC(= 0) (CRgRg)rRd、- (CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC( = 0)NRaRa、-(CRgRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CRgRg) rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd,- (CRgRg)rNRaC( = 0)ORb,- (CRgRg)r0C( = 0) (CRgRg)rRd,- (CRgRg)r0C(= 0) (CRgRg)rC( = 0)0Rd, - (CRgRg)r0C( = 0) (CRgRg)rC( = 0)NRaRa^ - (CRgRg)r0C( = 0) (CRgRg) rNRaC( = 0)Rb、_ (CRgRg)r0C( = 0) (CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)NRaRa、-(CRgRg) rC( = 0) (CH2)r0Rb、_ (CRgRg)rC( = 0) (CRgRg)r0C( = 0)Rb、_ (CRgRg)rS(O)pNRaRa、-(CRgRg) rNRaS(0)pNRaRa、- (CRgRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、- (CRgRg)rNRaC( = 0) 0 (CRgRg) r0 (CRgRg) r0 (CRgRg) r0 (CRgR上0 (CRgR上0 (CRgR上OCV4烷基、经1-5个Re取代的-(CRgR上-C3_1Q碳环基及经1-5个 Re取代的-(CRgR上-杂环基; Ra在每次出现时独立地选自:H、CN、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基及经1-5个 R6取代的-(CH2)广杂环基;或艮及R3连同此二者连接的氮原子一起形成经1-5个Rε取代 的杂环; Rb在每次出现时独立地选自:Η、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯 基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH丄-C3_1Q碳环基及经1-5个R6取 代的-(CH2)^杂环基; R。在每次出现时独立地选自:经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯 基、经1-5个R6取代的C2_6炔基、C3_6碳环基及杂环基; Rd在每次出现时独立地选自:H、0H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_6烯基、经1-5个Re取代的C2_6炔基、经1-5个Re取代的-(CH2)r-C3_1Q碳环基及经1-5个 Re取代的-(CH丄-杂环基; Re在每次出现时独立地选自:H、N3、经1 -5个Rf取代的C^烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、-(CH2)r-C3_6环烷基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、N02、= 0、-0P03H、-OSi((V4 烷基)3、- (CH2) ,OCV5烷基、-(CH2) r0 (CH2) ,OC1-S烷基、-(CH2)r0H、- (CH2)rS(0) 2(V5烷基、-(CH2) rS(0) 2Rf、- (CH2)rNHS(0) 2Q_5烷基、-S(0) 2NH2、SH、- (CH2)rNRfRf、- (CH2)rNHC( = 0)ORf、- (CH2) rNHC( = 0)Rf、- (CH2)rNHC( =NH)NRfRf、- (CH2)rC( = 0) (CH2)rRf及-(CH2)rC( = 0)ORf; Rf在每次出现时独立地选自:H、-(CH2)/)H、-(CH2)/XV5烷基、Ci_5烷基(视情况经F、Cl、0H、NH2取代)、视情况经NH2取代的C3_6环烷基、-(CH2)rS(0)P(V4烷基、-NHC( = 0)Cη 烷基、-C( = 0)NH2、-C( = 0)OCp4烷基、-C( = 0)Ci_4烷基、-(CH2K苯基、视情况经烷基及 CN取代的-(CH2K杂环基,或R,及R,连同此二者连接的氮原子一起形成视情况经Cη烷基 取代的杂环; Rg在每次出现时独立地选自:H、F、OH及Ci_5烷基; P在每次出现时独立地选自:〇、1及2 ;及 r在每次出现时独立地选自:0、1、2、3、4及5。2.根据权利要求1的化合物,其具有式(II): 或其可药用盐,其中R2选自经1-4个R6取代的芳基及经1-4个R6取代的杂芳基,其中该杂芳基包含碳原子 及1-4个选自N、NR6a、0及S(O)p的杂原子; R4选自:H、经1-4个Re取代的Cη烷基、经1-4个Re取代的C3_6环烷基、经1-4个R6取 代的芳基及经1-4个&取代的杂环基; R6在每次出现时独立地选自:H、F、Cl、Br、CN、-ORb、_(CRgRg)rNR7R7、-C( = 0)NR7R7、-NRaC( = 0)0Rb、-NRaC( = 0) (CRgRg)rNRaRa、-C( = 0)Rb、经 1-3 个Re取代的Cη烷基、 经1-3个R8取代的-(CRgRg)rC3_6碳环基及经1-3个R8取代的-(CRgRg)r杂环基; R6a选自:H、经1-3个Re取代的Cη烷基及经1-5个R8取代的-(CRgRg)r杂环基; R7在每次出现时独立地选自:H、经1-5个Re取代的C^烷基、经1-4个R8取代的-(CH2) 碳环基及经1-4个R8取代的-(CH-杂环基;或&及R7连同此二者连接的氮原子 一起形成杂环,该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、O及S(O)p的杂原子且经1-5个R8 取代; R8在每次出现时独立地选自:H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的Cη烷基、=0、经1-5 个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb、-(CHRg)rS(O)pRc^ -(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd、-(CHRg) rNRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0) Rd^ - (CHRg)rNRaC( = 0)0Rb, - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0) 0Rd、_ (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、_ (CHRg) r0C( = 0) (CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rNRaC( = 0)NRaRa、-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb、_ (CHRg) rC( = 0) (CHRg)r0C( = 0)Rb,-(CHRg)rS(O)pNRaRa^-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa^-(CHRg)rNRaS(O) PRC、-0P03H、-(CHRg)rNRaC( = 0)0 (CHRg)W(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rO(CHRg)rOC1-J^ 基、经I-5个Re取代的-(CHRgh_C3_6环烷基、经I-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经I_4个 R6取代的-(CHRg) ^杂环基;及 R8a选自:H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb, -(CHRg)rS(O)pRc,-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd, - (CHRg)rNRaRa, - (CHRg)rC( = 0) NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CRgRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd、-(CHRg)rNRaC( = 0) ORb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' -(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)ORd、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg) rNRaRa、-(CHRg)rNRa (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb、-(CHRg)rC( = 0) (CHRg) r0C( = 0)Rb、- (CHRg)rS(0) 2NRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、经 1-5 个Re取 代的-(CHRg) 环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg) 广杂环基。3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐,其中 馬选自:经个R6取代的4至7员单环或8至12员双环芳基,及4至7员单环或7 至12员双环杂芳基,该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NR6a的杂原子且经1-4个R6取 代; &选自:经1-3个Rε取代的Ci_4烷基、C3_6环烷基、经1-3个Rε取代的苯基及5至6员 杂芳基,该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NH、NCV4烷基、0及S(0)ρ的杂原子且经1-3 个Re取代; R6在每次出现时独立地选自:H、F、Cl、Br、CN、-ORb、_(CRgRg)rNR7R7、-C( = 0)NR7R7、-NHC( = 0) 0Rb、经1-3个Re取代的Cη烷基、经1-3个R8取代的C3_6环烷基及经1-3 个R8取代的-(CRgRg)r_5至6员杂环基; R7在每次出现时独立地选自:H、经1-5个Re取代的C^烷基、经1-5个R8取代的-(CH2) 碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2) ^-杂环基;或&及R7连同此二者连接的氮原子 一起形成杂环,该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、0及S(0)p的杂原子且经1-4个R8 取代;及 R8在每次出现时独立地选自:H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的Cη烷基、=0、经1-5 个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb、-(CHRg)rS(O)pRc^ -(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd、-(CHRg)rNRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0) Rd^ - (CHRg)rNRaC( = 0)0Rb, - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0) 0Rd、_ (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、_ (CHRg) r0C( = 0) (CHRg)rNRaRa,- (CHRg)rNRaC( = 0)NRaRa^-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb,- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C( = 0)Rb、- (CHRg)rS(0) 2NRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、 经1-5个Re取代的-(CHR上-CV6环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re 取代的-(CHRg)^杂环基;及 R8a选自:H、经1-5个Re取代的Cη烷基、经1-5个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb, -(CHRg)rS(O)pRc,-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd, - (CHRg)rNRaRa, - (CHRg)rC( = 0) NRaRa、-(CHRg)rC( = 0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC( = 0)Rd、-(CHRg)rNHC( = 0) ORb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' -(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)ORd、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg) rNRaRa、- (CHRg)rNRa (CHRg)rC( = 0)NRaRa、- (CHRg)rC( = 0)ORb、- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C(= 0)Rb、-(CHRg)rS(O)2NRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pNRaRa、-(CHRg)rNRaS(O)pRc、经 1-5 个Re取代 的-(CHRg) 环烷基、经1-4个Re取代的-(CHR上-芳基及经1-4个Re取代的-(CHRg) 广杂环基。4. 根据权利要求3的化合物或其可药用盐,其中 R2选自:R6a选自:H、经1-3个Rε取代的Cη烷基及经1-4个R6取代的杂环基; &在每次岀现时独立地选自出、?、(:1、81^队顺71?7、-(:( = 0)顺71?7、-順(:(=0)0凡、经 1-3个R6取代的Cη烷基、经1-3个R8取代的C3_6环烷基及经1-3个R8取代的5至6员杂 环基;及 Re在每次出现时独立地选自:H、N3、经1-5个Rf取代的Cη烷基、C2_6烯基、 〇2_6炔基、-(〇1丄-(:3_6环烷基、-(〇12)1-杂环基、?、(:1、81'、-(〇12)^队勵2、=0、 C02H、-0P03H、-OSi((^4烷基)3、- (CH2)rOC^烷基、-(CH2) r0 (CH2)rOC^烷基、-(CH2)r0H、- (CH2) rS(0) 2(V5烷基、-(CH2)rS(0) 2Rf、- (CH2)rNHS(0) 2(V5烷基、-S(0) 2NH2、SH、- (CH2)rNRfRf、- (CH2) rNHC( = 0)ORf,-(CH2)rNHC( = 0)Rf, - (CH2)rNHC( =NH)NRfRf,-(CH2)rC( = 0) (CH2)rRf 及 _(CH2)rC( = 0)0Rf。5. 根据权利要求4的化合物,其具有式(Ilia)或(IV):或其可药用盐,其中 Q选自CRf^N; &选自:经1-3个Rε取代的Ci_4烷基、经1-3个Rε取代的C3_6环烷基及5至6员杂芳 基,该杂芳基包含碳原子及1-4个选自N、NH、NCp4烷基、O及S(O)ρ的杂原子且经1-3个Re 取代; R6a选自:H及视情况经OH取代的Cη烷基,及经1-3个R8取代的5至6员杂环基; R6选自:H、F、Cl、Br、CN及经l-2个Re取代的C1_4烷基;及 R8选自:H、经1_5个Re取代的Cη烷基、-(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd及经1-4个Re取代 的-(CHRg) ^杂环基。6.根据权利要求2的化合物,其具有式(Vb):或其可药用盐,其中 &选自:经1-3个Re取代的Cη烷基、经1-3个Re取代的C3_6环烷基、经1-3个RJl代的芳基及经1-3个&取代的杂环基; Rfib在每次出现时选自:H、F、经1-2个Re取代的Cη烷基、-ORb、-(CRgR上NR7R7、-C(O)NR7R7、-C( = 0)Rb、-NRaC( = 0) (CRgRg)rNRaRa、-(CRgRg)rC3_6环烷基及经 1-3 个R8取代的-(CRgRg)r杂环基; R6c 选自:H、F、Cl、fc&-〇Rb; R6d选自:CN、-NHC( = 0) 0(Cη烷基)、OCHF2及CHF2; R7在每次出现时独立地选自:H、经1-5个Re取代的C^烷基、经1-5个R8取代的-(CH2) 碳环基及经1-5个R8取代的-(CH2) ^-杂环基;或&及R7连同此二者连接的氮原子 一起形成杂环,该杂环包含碳原子及1-4个选自N、NR8a、0及S(0)p的杂原子且经1-4个R8 取代; R8在每次出现时独立地选自:H、F、Cl、Br、经1-4个Re取代的Cη烷基、=0、经1-5 个Re取代的C2_4烯基、-(CHRg)r0Rb、-(CHRg)rS(O)pRc^ -(CHRg)rC( = 0) (CHRg)rRd、-(CHRg) rNRaRa、-(CHRg)rC(=0)NRaRa、-(CHRg)rC(=0)NRaS(O)pRc、-(CHRg)rNRa (CRgRg)rC(=0) Rd^ - (CHRg)rNRaC( = 0)0Rb, - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rRd' - (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0) 0Rd、_ (CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rC( = 0)NRaRa、-(CHRg)r0C( = 0) (CHRg)rNRaC( = 0)Rb、_ (CHRg) r0C( = 0) (CHRg)rNRaRa,- (CHRg)rNRaC( = 0)NRaRa^-(CHRg)rC( = 0) (CH2)r0Rb,- (CHRg)rC( = 0) (CHRg)r0C( = 0)Rb、- (CHRg)rS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)pNRaRa、- (CHRg)rNRaS(0)PRC、-0P03H、 经1-5个Re取代的-(CHR上-CV6环烷基、经1-4...
【专利技术属性】
技术研发人员:A·V·普兰达拉,B·E·芬克,W·L·约翰逊,A·C·哈特,L·何,T·N·黄,J·英格瑞姆,H·马斯塔勒兹,X·桑,C·M·塔尔比,H·万,W·瓦卡罗,G·张,Y·赵,K·齐默尔曼,Y·张,L·陈,B·陈,J·S·托卡尔斯基,A·V·加瓦伊,
申请(专利权)人:百时美施贵宝公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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