杂环化合物和它们的使用方法技术

本发明专利技术涉及适用于拮抗血管紧张素II2型(AT2)受体的杂环化合物。更具体来说，本发明专利技术涉及哌啶化合物、含有它们的组合物以及它们在治疗或预防与AT2受体功能相关的病症或疾病的方法中的用途，所述病症或疾病包括神经病变性疼痛、炎症性疼痛、与神经元超敏性相关的病状、神经传导速度受损、细胞增殖病症、与骨再吸收与骨形成之间的不平衡相关的病症和与神经再生异常相关的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物和它们的使用方法专利
本专利技术大体上涉及适用于拮抗血管紧张素II2型(AT2)受体的化合物。更具体来说，本专利技术涉及式(I)杂环化合物和它们作为AT2受体拮抗剂的用途。描述包含所述化合物的药物组合物和它们在调节AT2受体方面及在需要调节AT2受体的疗法中的用途。专利技术背景尽管自1980年代开始就已知AT2受体，但关于它的生物功能的了解却比血管紧张素II1型(AT1)受体要少得多，已研究所述血管紧张素II1型受体对血管收缩、醛固酮释放及心血管生长的功能性影响[Wexler等,1996]。然而，更新近地，AT2受体已牵涉于神经元组织的分化和再生[Steckelings等,2005；Chakrabarty等,2008]、细胞增殖和血管生成[Clere等,2010]以及骨质的维持[Izu等,2009]中。AT2受体拮抗剂新近也已与对疼痛，特别是炎症性疼痛[WO2007/106938]和神经病变性疼痛[WO2006/066361]的治疗相关联，所述疼痛是难以治疗或减轻的两种类型的疼痛。神经传导速度受损也与神经损伤相关且已牵涉于外周神经病变、腕管综合征、尺骨神经病变、吉兰-巴雷综合征(Guillian-BarréSyndrome)、面肩胛肱骨肌肉萎缩(fascioscapulohumeralmusculardystrophy)和椎间盘突出中。神经传导速度受损可导致反射反应削弱和外周感觉改变，如感觉异常以及在一些情况下疼痛，且AT2受体拮抗剂已显示会恢复神经传导速度[WO2011/088504]。尽管存在有效治疗伤害感受性疼痛的疗法，但炎症性疼痛和神经病变性疼痛常对这些疗法具有抗性。此外，神经病变性疼痛、炎症性疼痛、神经传导速度受损和难以治疗的其它类型的疼痛的当前疗法具有严重副作用，例如认知变化、镇静、恶心以及在麻醉药物的情况下耐受性和依赖性。对治疗或预防神经病变性疼痛、炎症性疼痛、神经传导速度受损和当前难以治疗的其它疼痛病状的其它疗法存在需要。细胞增殖和血管生成是正常组织中的重要生物功能。然而，细胞增殖和血管生成不受控制可导致肿瘤和其它增生性病症。尽管存在一些可用于肿瘤的有效化学疗法，但许多化学疗法产生不合意的副作用及/或对正常细胞具有较高毒性。需要用于以受控方式降低或防止异常细胞增殖的其它疗法且AT2受体拮抗剂已显示具有抗增生活性[Clere等,2010]。骨质疏松是年长群体中的一个显著问题，尤其是在绝经后女性中。用于骨质疏松的当前疗法依赖钙补充。然而，对骨形成和骨再吸收的控制是复杂的且需要用于改善骨质的其它疗法，且AT2受体拮抗剂已显示会增加骨质[Izu等,2009]。AT2受体在调节神经元外生长方面的作用以及AT2受体拮抗剂对降低神经元外生长的相关影响指示AT2受体拮抗剂可为特征在于神经再生异常的疾病中的适用治疗剂[Chakrabarty等,2008]。本专利技术部分地基于发现具有AT2受体拮抗剂活性的杂环氮杂环丁烷和吡咯烷化合物。专利技术概述在本专利技术的第一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是-C(＝O)CHR6R7、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)CH2CHR6R7、-C(＝O)CH＝CR6R7、-C(＝S)CHR6R7、-C(＝S)NR6R7、-C(＝S)CH2CHR6R7、-C(＝S)CH＝CR6R7、-C(＝NR8)CHR6R7、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)CH2CHR6R7及-C(＝NR8)CH＝CR6R7；R2是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R8、-N(R8)C(＝O)N(R8)2、-N(R8)SO2R8、-SO2N(R8)2、-N(R8)SO2N(R8)2、-W-环烷基、-W-环烯基、-W-芳基、-W-杂环基、-W-杂芳基、-W-Z-W-环烷基、-W-Z-W-环烯基、-W-Z-W-芳基、-W-Z-W-杂环基或-W-Z-W-杂芳基、＝CH-C(＝O)-J-R10、＝CHC(＝O)NH-J-R10、-OCH2CHR10CH2R10或-OCH2C(R10)＝CHR10；R3a和R3b中的一者是氢且另一者是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-CN、-CH2CN、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、羧酸生物电子等排体或-CH2-羧酸生物电子等排体；R4是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R8、-N(R8)C(＝O)N(R8)2、-N(R8)SO2R8、-SO2N(R8)2、-N(R8)SO2N(R8)2、-W-环烷基、-W-环烯基、-W-芳基、-W-杂环基、-W-杂芳基、-W-Z-W-环烷基、-W-Z-W-环烯基、-W-Z-W-芳基、-W-Z-W-杂环基或-W-Z-W-杂芳基、＝CH-C(＝O)-J-R10、＝CHC(＝O)NH-J-R10、-OCH2CHR10CH2R10或-OCH2C(R10)＝CHR10或R4和R2一起形成选自以下的任选被一个或多个R5取代的稠合杂环基或杂芳基环系统：吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡唑基、哒嗪基、吲唑基、苯并二氢呋喃基(coumaranyl)、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环己烯苯、四氢呋喃基、苯并四氢呋喃基、苯硫基、四氢苯硫基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、1,3-二氧杂戊环烷基、吡唑啉基、噻唑基、吡喃基、二氧杂环己烷基、哌嗪基、吡嗪基、1,3-噁嗪基、1,4-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、呫吨基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁嗪基、氮杂基、氧杂基和硫杂基；R5选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C1-6亚烷基R10、-C2-6亚烯基R10、-C2-6亚炔基R10、-OCF3、-OCHF2、-OR9、NHR9、-OC1-6亚烷基R10、-OC2-6亚烯基R10、-OC2-6亚炔基R10、-SO2NHR9、-NHSO2R9、-NHC(＝O)NHR9、-NHC(＝O)OR9、-CH(OH)CH(OH)R9、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F或-CN；R6和R7独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-CH2芳基、-CH2环烷基、-CH2环烯基、-CH2杂环基或-CH2杂芳基；前提是R6和R7不都是氢；R8是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、芳基、-C1-8亚烷基芳基、-C2-8亚烯基芳基、-C2-8亚炔基芳基、-C1-8亚烷基环烷基、-C1-8亚烷基环烯基、-C1-8亚烷基杂环基、-C1-8亚烷基杂芳基、-C1-8亚烷基CF3、-C2-8亚烯基环烷基、-C2-8亚烯基环烯基、-C2-8亚烯基杂环基、-C2-8亚烯基杂环基、-C2-8亚烯基CF3、-C2-8亚炔基环烷基、-C2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是‑C(＝O)CHR6R7、‑C(＝O)NR6R7、‑C(＝O)CH2CHR6R7、‑C(＝O)CH＝CR6R7、‑C(＝S)CHR6R7、‑C(＝S)NR6R7、‑C(＝S)CH2CHR6R7、‑C(＝S)CH＝CR6R7、‑C(＝NR8)CHR6R7、‑C(＝NR8)NR6R7、‑C(＝NR8)CH2CHR6R7和‑C(＝NR8)CH＝CR6R7；R2是‑C1‑6烷基、‑C2‑6烯基、‑C2‑6炔基、‑OR8、‑SR8、‑N(R8)2、‑C(＝O)R8、‑C(＝O)N(R8)2、‑N(R8)C(＝O)R8、‑N(R8)C(＝O)N(R8)2、‑N(R8)SO2R8、‑SO2N(R8)2、‑N(R8)SO2N(R8)2、‑W‑环烷基、‑W‑环烯基、‑W‑芳基、‑W‑杂环基、‑W‑杂芳基、‑W‑Z‑W‑环烷基、‑W‑Z‑W‑环烯基、‑W‑Z‑W‑芳基、‑W‑Z‑W‑杂环基或‑W‑Z‑W‑杂芳基、＝CH‑C(＝O)‑J‑R10、＝CHC(＝O)NH‑J‑R10、‑OCH2CHR10CH2R10或‑OCH2C(R10)＝CHR10；R3a和R3b中的一者是氢且另一者是羧酸、‑CH2CO2H、‑C(＝O)NH2、‑CH2C(＝O)NH2、‑CN、‑CH2CN、‑C(＝O)C(＝O)OH、‑CH2OH、羧酸生物电子等排体或‑CH2‑羧酸生物电子等排体；R4是氢、‑C1‑6烷基、‑C2‑6烯基、‑C2‑6炔基、‑OR8、‑SR8、‑N(R8)2、‑C(＝O)R8、‑C(＝O)N(R8)2、‑N(R8)C(＝O)R8、‑N(R8)C(＝O)N(R8)2、‑N(R8)SO2R8、‑SO2N(R8)2、‑N(R8)SO2N(R8)2、‑W‑环烷基、‑W‑环烯基、‑W‑芳基、‑W‑杂环基、‑W‑杂芳基、‑W‑Z‑W‑环烷基、‑W‑Z‑W‑环烯基、‑W‑Z‑W‑芳基、‑W‑Z‑W‑杂环基或‑W‑Z‑W‑杂芳基、＝CH‑C(＝O)‑J‑R10、＝CHC(＝O)NH‑J‑R10、‑OCH2CHR10CH2R10或‑OCH2C(R10)＝CHR10或R4和R2一起形成选自以下的任选被一个或多个R5取代的稠合杂环基或杂芳基环系统：吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡唑基、哒嗪基、吲唑基、苯并二氢呋喃基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环己烯苯、四氢呋喃基、苯并四氢呋喃基、苯硫基、四氢苯硫基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、1，3‑二氧杂戊环烷基、吡唑啉基、噻唑基、吡喃基、二氧杂环己烷基、哌嗪基、吡嗪基、1，3‑噁嗪基、1，4‑噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、呫吨基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁嗪基、氮杂基、氧杂基和硫杂基；R5选自‑C1‑6烷基、‑C2‑6烯基、‑C2‑6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、‑C1‑6亚烷基R10、‑C2‑6亚烯基R10、‑C2‑6亚炔基R10、‑OCF3、‑OCHF2、‑OR9、NHR9、‑OC1‑6亚烷基R10、‑OC2‑6亚烯基R10、‑OC2‑6亚炔基R10、‑SO2NHR9、‑NHSO2R9、‑NHC(＝O)NHR9、‑NHC(＝O)OR9、‑CH(OH)CH(OH)R9、卤素、‑CF3、CHF2、‑CH2F或‑CN；R6和R7独立地是氢、‑C1‑6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、‑CH2芳基、‑CH2环烷基、‑CH2环烯基、‑CH2杂环基或‑CH2杂芳基；前提是R6和R7不都是氢；R8是氢、‑C1‑8烷基、‑C2‑8烯基、‑C2‑8炔基、芳基或‑C1‑8亚烷基芳基、‑C2‑8亚烯基芳基、‑C2‑8亚炔基芳基、‑C1‑8亚烷基环烷基、‑C1‑8亚烷基环烯基、‑C1‑8亚烷基杂环基、‑C1‑8亚烷基杂芳基、‑C1‑8亚烷基CF3、‑C2‑8亚烯基环烷基、‑C2‑8亚烯基环烯基、‑C2‑8亚烯基杂环基、‑C2‑8亚烯基杂环基、‑C2‑8亚烯基CF3、‑C2‑8亚炔基环烷基、‑C2‑8亚炔基环烯基、‑C2‑8亚炔基杂环基、‑C2‑8亚炔基杂芳基和C2‑8亚炔基CF3；R9是‑C1‑6烷基、‑C2‑6烯基、‑C2‑6炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基环烷基‑、芳基环烯基‑、芳基芳基‑、芳基杂环基‑或芳基杂芳基‑；W是共价键、‑O‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑ ‑N(R8)‑、‑C(＝O)‑、‑N(R8)C(＝O)‑、‑C(＝O)N(R8)‑、‑C1‑4亚烷基‑、‑C2‑4亚烯基‑、‑C2‑4亚炔基‑、‑C1‑3亚烷基QC1‑3亚烷基‑、‑QC1‑4亚烷基‑、‑QC2‑4亚烯基‑、‑QC2‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.25 AU 20129002851.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是-C(＝O)CHR6R7；R2是-OR8、-N(R8)2、-NHR8、或-W-哌啶基；R3b是氢且R3a是羧酸；R4是氢；R6和R7独立地是苯基；每个R8独立地选自-C1-8烷基、-C2-8炔基、-C1-8亚烷基苯基和-C2-8亚炔基苯基；W是共价键；且其中各苯基和哌啶基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素和苯基。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是-W-哌啶基，其中W是共价键；-OR8，其中R8独立地选自-C1-3亚烷基苯基、-C2-3亚炔基苯基，或-N(R8)2，其中一个R8是-CH3，另一个选自-C2-8炔基、-C1-3亚烷基苯基和-C2-3亚炔基苯基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为–OCH2苯基，–OCH2CH2CH2苯基，–OCH2C≡C苯基，–N(CH3)(3-苯基丙炔-1-基)，–N(CH3)(苯乙基)，–N(CH3)(苄基)，-N(CH3)(CH2C≡CCH3)，-N(CH3)(CH2C≡CCH(CH3)2)，-N(CH3)(CH2C≡C-4-氟苯基)，-OCH2C≡C-4-氟苯基、–N(CH3)(CH2C≡C-C(CH3)3和-3-苯基哌啶。4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a具有S立体化学。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：(2S)-4-(苯甲基氧基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸；(2S,4S)-4-苯甲基氧基-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸；(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(苯基丙基)氨基)哌啶-2-甲酸；(2S,4S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(甲基(3-苯基丙-2-炔-1-基)氨基)哌啶-2-甲酸；(2S,4R)-4-(苯甲基(甲基)氨基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸；(2S,4S)-4-(苯甲基(甲基)氨基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸；(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-((3-苯基丙-2-炔-基)氧基)哌啶-2-甲酸；(2S,4R)-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·D·姆卡蒂，A·奈勒，
申请(专利权)人：西芬克斯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU