本发明专利技术公开了一种由下述通式I表示的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴。本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法和应用。本发明专利技术化合物能抑制酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生及血管生长，特别是对于肿瘤等疾病具有显著疗效。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种由下述通式I表示的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10各自独立为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基、或用卤素、硝基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-3烷氧基；所述的卤素为氟、氯、或溴。本专利技术还公开了上述化合物的制备方法和应用。本专利技术化合物能抑制酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生及血管生长，特别是对于肿瘤等疾病具有显著疗效。【专利说明】1 -节基-2- P比略嘟酬-4-醜胺类化合物及其制备方法与应 用
本专利技术属于药物化学
，具体设及能够抑制某些蛋白激酶活性的1-节 基-2-化咯咐酬-4-酷胺类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
蛋白激酶是一类催化蛋白质中特定的酪氨酸、鄉氨酸或苏氨酸残基的哲基基团磯 酸化的酶。该种磯酸化可干扰蛋白质的功能，因此，蛋白激酶在调节各种细胞过程（包括代 谢、细胞增生、细胞分化和细胞存活）及血管生长中起关键作用。该些过程与肿瘤、等疾病 的发生相关，尤其对实体肿瘤的生长而言是必需的。 21世纪W来，科学家们陆续发现了很多能够抑制蛋白激酶活性的小分子结构对细 胞异常增生及血管生长有关的疾病，尤其是癌症。其中，抑制蛋白酪氨酸激酶及其下游信号 通路的传导被认为是祀向抗肿瘤药物开发的新方向，而酪氨酸激酶VEGFR是抗肿瘤药物开 发的有效祀点。 达沙替巧值asatinib)属于多祀点蛋白激酶抑制剂，可抑制包括VEGFR在内的多 种酪氨酸激酶，具有抑制细胞异常增殖与血管生成双重作用。已在临床上用于治疗白血病 和崎形骨髓瘤，同时对乳腺癌、肝癌、肺癌等具有潜在抑制活性。因此，Dasatinib的构效关 系W及结构的片段也成为人们研究的热点。 【权利要求】1. 一种由下述通式I表示的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物或药用盐：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R1(1各自独立为未取代的Cη烷基、未取代的C^烷氧 基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、Cp3烷基、Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基 取代的Cg烷基、或用卤素、硝基、Cμ烷基和Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基取代的Cμ 烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴。2. 根据权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物，其特征在于，R 氢或硝基；R2为氢、正丁基、-CF3或卤素；R3为氢、-CF3、卤素、甲氧基或异丙基；R4为氢；R5为 氢；R6为氢、素、乙基或异丙基；R7为氢、-SO2NH2、-CF3、素或乙氧基；R8为氢、素、甲基、 甲氧基、_〇〇?3或硝基；R9为氢、硝基或正丁基；R1(1为氢或甲基。3. 权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物的制备方法，其特征在 于，该方法包括以下步骤： (1) 芳香苄胺化合物Π与衣康酸加成反应并环和得1-苄基-2-吡咯啉酮-4-羧酸化 合物III;其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的Cη烷基、未取代的Cη烷氧基、卤素、胺 磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、Cp3烷基、Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基取代的Cη烷 基、或用齒素、硝基、Cp3烧基和C烧氧基中选出1?3个取代基取代的C烧氧基；所述 的卤素为氟、氯或溴； (2) 羧酸化合物III经氯化亚砜反应，得氯代产物1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化 合物IV;其中，R1、R2、R3、R4或R5各自独立为未取代的Cη烷基、未取代的Cη烷氧基、卤素、胺 磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、Cp3烷基、Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基取代的Cη烷 基、或用齒素、硝基、Cp3烧基和C烧氧基中选出1?3个取代基取代的C烧氧基；所述 的卤素为氟、氯或溴； (3) 1-苄基-2-吡咯啉酮-4-甲酰氯化合物IV与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物 V经酰胺化反应得1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物I;其中，R6、R7、R8、R9或R1(1各自独立为未取代的Cη烷基、未取代的Ci_3烷氧基、卤素、胺 磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、Cp3烷基、Ci_2烷氧基中选出1?3个取代基取代的Cη烷 基、或用齒素、硝基、Cp3烧基和C烧氧基中选出1?3个取代基取代的C烧氧基；所述 的卤素为氟、氯或溴。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，1-苄基-2-吡咯啉 酮-4-甲酰氯化合物IV与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V的反应摩尔比为I.O? 1. 1 :1〇5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，酰胺化反应所选择的缚 酸剂为无水碳酸钾，缚酸剂与5-芳香胺酰基-2-氨基噻唑化合物V的反应摩尔比为4?6 : 1〇6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，酰胺化反应时间1?6h， 反应温度40?50 °C。7. 权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备酪氨酸激酶VEGFR 抑制剂中的应用。8. 权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备抑制细胞的异常 增殖或血管生成药物中的应用。9. 权利要求1所述的1-苄基-2-吡咯啉酮-4-酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的 应用。【文档编号】A61P35/00GK104447733SQ201510003493【公开日】2015年3月25日 申请日期:2015年1月5日 优先权日:2015年1月5日 【专利技术者】杨照, 王志祥, 方正, 郭凯 申请人:中国药科大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由下述通式I表示的1‑苄基‑2‑吡咯啉酮‑4‑酰胺类化合物或药用盐：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10各自独立为未取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑3烷氧基、卤素、胺磺酰基、硝基、氢、或用卤素、硝基、C1‑3烷基、C1‑2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1‑4烷基、或用卤素、硝基、C1‑3烷基和C1‑2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1‑3烷氧基；所述的卤素为氟、氯或溴。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨照，王志祥，方正，郭凯，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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