本发明专利技术公开了一种1-[2-(3-氨基-6-甲基噻吩并[2,3-b]喹啉基)]乙酮的药物新用途。本发明专利技术所提供的上述化合物(PU-14)的新用途是其在制备血管扩张剂药物中的应用。本发明专利技术采用小鼠和大鼠离体胸主动脉和肠系膜动脉模型发现PU-14具有直接舒张血管的作用，该作用与乙酰胆碱类似，具有内皮依赖性和NO依赖性；该作用可以被NOS抑制剂L-NAME和环氧酶抑制剂吲哚美辛部分阻断。同时，体内和体外研究结果均证实UT-B基因缺失或功能缺失可以通过调节L-Arg-NOS-NO和L-Arg-arginase-urea系统之间的相互作用发挥舒张血管作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及1-[2-(3-氨基-6-甲基噻吩并[2,3-b]喹啉基)]乙酮在制备血管扩张剂中的应用。
技术介绍
一、尿素通道蛋白抑制剂PU-14(优替)的一般特性尿素通道蛋白抑制剂PU-14的结构式如式I所示：其中文名称为：1-[2-(3-氨基-6-甲基噻吩并[2,3-b]喹啉基)]乙酮。该化合物是专利技术人所属课题组前期通过对小分子化合物库筛选得到的一种高效低毒的小分子化合物，该研究成果已经申报国家专利，专利号为ZL201210232643.X。前期研究结果证明该小分子化合物对尿素通道蛋白UT-B具有明显的选择性阻断作用。该阻断作用在多种属动物红细胞体外模型上得到证实，包括人、家兔、大鼠、小鼠。其中代表化合物PU-14(优替)，在人、家兔、大鼠、小鼠红细胞体外模型上证实PU-14阻断UT-B的IC50分别是1.72、1.79、3.51and 5.19μM。同时，大鼠体内长期给药结果发现：200mg/kg/d PU-14皮下注射一周给药具有明显的利尿作用，而且无阳性对照药氢氯噻嗪导致的血中电解质紊乱和脂代谢和糖代谢异常的现象[1]。该研究结果得到了肾脏领域的著名专家，美国NIH的Mark A.Knepper教授的高度评价，他在同一期上撰写了评论文章，认为PU-14有极大的成药可能性。二、研发新型血管扩张剂的科学意义随着中国社会经济的发展，人们生活水平的提高和人口老龄化的加剧，高血压病、糖尿病等慢性非传染性疾病的发病率持续上升并成为主要致死原因。最近一次的大规模高血压病流行病学调查结果显示：中国已有高血压病患者1.6亿，发病率占总人口的18.8％。而且心血管疾病也一直是全球范围内造成死亡的最主要原因，因此，研发新型心血管疾病治疗药物是当前迫切需要[2-3]。血管扩张剂是中国和世界卫生组织推荐的一线抗高血压药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；血管紧张素受体阻断剂(ARB)和钙通道拮抗剂。同时，一些血管扩张剂也可以用于心绞痛、心肌梗死和心功能不全的治疗。因此，研发新型的血管扩张剂具有重要的科学意义和临床意义。参考文献：1.Fei Li,Tianluo Lei,Juanjuan Zhu,Weiling Wang,Yi Sun,Jihui Chen,Zixun Dong,Hong Zhou and Baoxue Yang.A novel small-molecule thienoquinolin urea transporter inhibitor acts as a potential diuretic.Kidney Int 2013；83:1076-1086.2.Naderi SH,Bestwick JP,Wald DS.Adherence to drugs that prevent cardiovascular disease:meta-analysis on 376,162patients.Am J Med 2012；125:882-7.e1.3.Michel Burnier,Gregoire Wuerzner,Harry Struijker-Boudier,and John Urquhart.Measuring,Analyzing,and Managing Drug Adherence in Resistant Hypertension.Hypertension 2013；62:218-225.
技术实现思路
本专利技术的目的是提供尿素通道蛋白抑制剂PU-14的药物新用途。本专利技术所提供的PU-14的药物新用途是其在制备血管扩张剂中的应用。进一步的PU-14还可用于制备预防和/或治疗心血管的药物。PU-14的结构式如式I所示：以PU-14为活性成分制备的血管扩张剂以及预防和/或治疗心血管的药物也均属于本专利技术的保护范围。所述药物可通过注射、口服、喷射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。所述药物可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。所述血管扩张剂的药物的用量一般为：20-100mg/人/天(注射)或25-100mg/人/天(口服)。本专利技术通过UT-B基因敲除小鼠确定UT-B与血管张力调节的关系；以尿素通道蛋白UT-B阻断剂PU-14为工具药，研究其对大鼠胸主动脉血管张力的影响；同时，以L-Arg-NOS-NO和L-Arg-arginase-urea系统信号分子为靶标，系统研究其舒张血管的机制。实验结果表明：在离体胸主动脉的血管张力实验中，乙酰胆碱(ACh)引起的血管舒张作用，UT-B(-/-)小鼠明显优于UT-B(+/+)小鼠；尿素通道蛋白阻断剂PU-14具有乙酰胆碱(ACh)样的内皮依赖性血管舒张作用，该作用具有一定的量效关系；去掉血管内皮细胞时，该血管舒张作用消失；该舒张作用可以被NOS抑制剂L-NAME和环氧酶抑制剂吲哚美辛部分阻断；PU-14长期给药无引起电解质失衡和代谢异常的不良反应；研究结果提示尿素通道蛋白UT-B基因或功能缺失可以通过调节L-Arg-NOS-NO和L-Arg-arginase-urea系统之间的相互作用发挥舒张血管作用。附图说明图1为UT-B在血管内皮细胞的表达。图2为ACh对UT-B基因敲除小鼠离体胸主动脉舒张作用的影响。图3为PU-14对小鼠离体胸主动脉和肠系膜动脉血管张力的影响。图4为PU-14对大鼠离体胸主动脉血管张力的影响。图5为UT-B基因敲除对小鼠离体胸主动脉NOS、COX和精氨酸酶表达水平的影响。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。下述实施例中所使用的化合物PU-14按照ZL201210232643.X中实施例1的方法制备得到。下述实施例中所使用的K-H液的组成如下：NaCl：8g/L，NaHCO3：0.35g/L，Na2HPO4·12H2O：0.126g/L，KCl：0.4g/L，KH2PO4：0.06g/L，MgSO4：0.098g/L，CaCl2本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I所示的化合物在制备血管扩张剂中的应用；
【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物在制备血管扩张剂中的应用；
2.一种血管扩张剂，其活性成分为权利要求1中式I所示的化合物。
3.式I所示的化合物在制...
【专利技术属性】
技术研发人员：周虹，杨宝学，孙逸，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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