本发明专利技术涉及一种阿普斯特及其中间体的制备方法。该方法是利用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在L-脯氨酸和助催化剂作用下，和二甲砜、氨通过Mannich反应得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)中间体，然后该中间体(Ⅱ)再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚酰胺化制备阿普斯特(Ⅰ)。本发明专利技术使用原料易得，流程短，工艺简便，产品光学纯度高；工业生产安全环保。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阿普斯特及其中间体的制备方法，属于医药生物化工领域。
技术介绍
阿普斯特(Apremilast)是塞尔基因公司开发的治疗活动性银屑病关节炎的口服药物，该药物是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的口服、选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，于2014年3月以商品名Otezla(apremilast)获得FDA批准并上市，上市以来成为治疗银屑病性关节炎的首选口服药物。阿普斯特(Ⅰ)的CAS号为608141-41-9，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，结构式如下：阿普斯特的制备方法集中于使用(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚胺化反应方法，但是关键中间体II(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的制备较为繁琐。例如，美国专利US06962940使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和二甲砜在强碱二(三甲硅基)胺锂作用下还原胺化得到混旋体(R)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺和(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺，然后拆分得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)。中间体的利用率只有50％，导致大量(R)-对映体的浪费，反应原子经济性差。并且使用二(三甲硅基)胺锂和丁基锂，操作要求高，产品成本高，不利于工业化。类似的例子还有美国专利US2014081032，使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和(S)-1-苯乙胺亚胺化、二甲砜在强碱存在下和亚胺加成、钯碳催化氢解制备(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，反应流程长，操作繁琐。(S)-1-苯乙胺使用量大，不易于成本降低。使用强碱丁基锂，操作要求高，产品成本高，不利于工业化。美国专利US2013217918使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲腈在丁基锂作用下和二甲砜加成、酸化得到β-酮砜，然后和手性胺亚胺化、硼氢化钠还原、氢解得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，反应流程长，操作繁琐。手性胺使用量大，不易于成本降低。中国专利文件CN103864670A公开了一种阿普斯特(Apremilast，I)的制备方法，使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和(R)-α-1-苯基-1-氨基甲基-β-萘酚缩醛化、二甲砜碳负离子开环、氢解脱保护得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，该关键中间体II再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐胺化制备阿普斯特；该方法制备关键中间体II的反应流程长，使用丁基锂，不易操作；同时，还使用大分子手性胺，减少了分子利用率，无工业化价值。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种较短反应流程、绿色简捷的高纯度阿普斯特的制备方法。本专利技术还提供一种阿普斯特中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的一步法制备工艺。本专利技术技术方案如下：一步法合成(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的方法，通过使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨进行Mannich反应，制得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)；所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物。优选的，所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物为D-酒石酸、D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇。上述方法中优选的：所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1:(1.0-5.5):(2.0-10.0)，所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚，所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1；所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15％；所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40％。一种阿普斯特的制备方法，包括：-制备中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，和-使用制得的中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐进行亚酰胺化反应制得阿普斯特(I)；其特征在于，所述制备中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)采用一步法如下：使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨进行Mannich反应，制得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)；所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物；反应式如下：根据本专利技术优选的，所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物为D-酒石酸、D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇；进一步优选D-酒石酸。根据本专利技术，优选的，一种阿普斯特的制备方法，包括步骤如下：(1)使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛于溶剂I中，在L-脯氨酸和助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨，于0-60℃进行Mannich反应，反应时间为2-12小时，反应结束,回收溶剂和氨气,经分离、过滤、浓缩后处理，得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1:(1.0-5.5):(2.0-10.0)，所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚，所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1；所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物，选自D-酒石酸、D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇；所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15％；所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40％；(2)取步骤(1)制备的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐于溶剂II中，在催化剂存在下进行亚酰胺化反本文档来自技高网...
【技术保护点】
一步法合成(S)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的方法，通过使4‑甲氧基‑3‑乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L‑脯氨酸及助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨进行Mannich反应，制得(S)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)；所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物。
【技术特征摘要】
1.一步法合成(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的方法，
通过使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用下，与二甲砜、
氨进行Mannich反应，制得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)；
所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物。
2.如权利要求1所述的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)
的合成方法，其特征在于所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1:
(1.0-5.5):(2.0-10.0)；
所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚，所述溶剂I与
4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1；
所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15％；
所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40％。
3.一种阿普斯特的制备方法，包括：
-制备中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，和
-使用制得的中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)与
3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐进行亚酰胺化反应制得阿普斯特(I)；
其特征在于，
所述制备中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)采用
一步法如下：使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用下，
与二甲砜、氨进行Mannich反应，制得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)
乙胺(Ⅱ)；
所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物；
反应式如下：
4.如权利要求3所述的一种阿普斯特的制备方法，包括步骤如下：
(1)使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛于溶剂I中，在L-脯氨酸和助催化剂催化作用下，与
\t二甲砜、氨，于0-60℃进行Mannich反应，反应时间为2-12小时，反应结束,回收溶剂和氨
气,经分离、过滤、浓缩后处理，得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)
乙胺(Ⅱ)，
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，周立山，陈军，宋春鹏，鞠立柱，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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