一个新的化合物及其制备方法和消除方法技术

本发明专利技术涉及医药化学领域，提供了一个新的化合物，此化合物具有式I结构，是制备新型抗乳腺癌药物氟维司群的过程中较难避免的一个杂质。本发明专利技术提供了一条制备式I化合物的合成路线，以及减少或避免其在制备氟维司群的过程中生成的方法，和在其生成之后除掉它的方法，既降低了对生成此杂质原料的浪费，也提前排除了此杂质对后边氟维司群产品的纯化和收率的影响。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学合成
，涉及一个制备氟维司群期间难以避免的杂质的制备方法及其预防和消除的方法。
技术介绍
氟维司群，分子式为C32H47F5O3S,化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，结构式如下： 氟维司群是由Astrazeneca公司开发的一种新型的抗乳腺癌药物，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。自从其2002年在美国上市，并于2004年被欧洲批准上市之后，其良好的疗效和较小的副作用，使得乳腺癌的绝经后妇女看到了福音。氟维司群的合成是近几年大家努力的焦点。对于一种药物的合成来说，其最大的难点就在于：一是寻找一条简洁、易工业化、成本低的合成路线；二是确认合成中生成的杂质，并找到预防或减少其产生的方法，并尽可能除掉或去除至标准之下。到目前为止，报道较多的是不同的合成路线和对工艺的优化，但对制备中所出现的杂质鲜有报道。对于制备氟维司群来说，由于4,4,5,5,5-五氟戊巯基是7位长链上的一部分，由目前报道的合成路线来看，4,4,5,5,5-五氟戊巯基引入的方法有两种：一种是由原研药厂家阿斯利康报道的方法（Scheme 1）；另外一种是目前运用最多的引入方法（Scheme 2）. Scheme 1： 中国专利201410215543中提到第一种方法所运用的路线是一条原料成本不占优势的路线，并且还是未过期的原研厂家的专利路线，而第二种大家目前运用最多的方法，不管是直接用4,4,5,5,5-五氟戊硫醇直接引入，还是由S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐在碱性条件下生成4,4,5,5,5-五氟戊硫醇不经过纯化直接进行反应，五氟戊硫醇都会在碱性环境中存在，我们发现在碱性环境中，只要有氧气存在，杂质式I化合物就会生成。式I化合物的生成不仅造成了比较昂贵的4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的浪费，而且式I化合物是油状物，且沸点达到将近200℃，无法通过简易的蒸馏除去。因此，如何避免或减少式I化合物的生成，并且在其生成之后如何除掉是我们必须解决的问题。 
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术涉及式I化合物的制备方法，使我们最初能够认识到它，并通过对反应环境的控制，减少或避免式I化合物的生成，在处理过程中通过用与醇混溶效果较差的烷烃在不损失产品的情况下，通过洗涤，除去杂质式I化合物，实现既能够减少原料上的损失，又能够提前排除掉式I化合物对后期反应的影响。为实现上述目的，本专利技术公开了如下的
技术实现思路
： 本专利技术的一个目的是公开了一个新的化合物，其特征在于具有式I的结构： 本专利技术的另一个目的是公开了式I化合物的制备方法，包括：a、4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化；b、4,4,5,5,5-五氟戊基磺酸酯的取代；c、S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的碱化。其特征在于：c、S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐以醇、水或其混合物为溶剂，碱性条件下，在空气中反应，温度为25℃至回流，直至反应完全。碱量少，温度低，反应时间会比较长；反之，碱量大，温度高，反应时间会缩短。其中步骤c所述的醇是指甲醇、乙醇、异丙醇,优选甲醇和乙醇;所述的碱是指碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。其中步骤c中碱与S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的摩尔比为2~6:1。本专利技术的再一个目的是公开了一种减少或避免式I化合物生成的方法，其特征在于：对于五氟戊硫醇参与的反应，在碱加入之前和之后，必须尽量彻底除氧，用惰性气体置换，并在惰性气体的保护下进行全程反应。其中除氧的方法，一是把氮气通入反应液面底部，在碱加入之前长时间通气，把空气尽量彻底赶出反应液，之后在加入碱时和之后，都一直通着惰性气体，营造惰性气体环境；二是把碱和反应液放置在同一个环境中，减压抽真空用惰性气体置换空气，一般要置换3遍以上，使这个环境处于一个惰性气体的环境，把碱和反应液混合之后，使得反应也一直在这个环境中进行。其中惰性气体指的是氮气、氩气，优选氮气。本专利技术的再一个目的是公开了消除式I化合物的方法，其特征在于：在式I化合物生成之后，利用式I化合物极性小，极易溶于烷烃，且烷烃和反应液的极性溶剂不能完全混溶的性质，用烷烃少量多次萃取，式I化合物会进入烷烃层，达到去除式I化合物的目的。其中所述的烷烃是指石油醚、正己烷、异己烷、环己烷、正庚烷，优选正己烷、异己烷。本专利技术的再一个目的是公开了式I新化合物在制备作为氟维司群中间体对照品方面的应用，其目的是避免其在制备氟维司群过程中生成的杂质。本专利技术的公开，所具备的积极效果在于：（1）提供了制备氟维司群时很难避免的一个杂质的制备方法，为制备氟维司群中间体提供了一个杂质的对照品；（2）提供了在4,4,5,5,5-五氟戊硫醇参与制备氟维司群中间体时减少甚至避免杂质式I化合物的产生的方法，既减少了对转化成式I化合物的4,4,5,5,5-五氟戊硫醇（价格比较昂贵）的浪费，又减少了纯化杂质式I化合物造成的麻烦；（3）提供了除掉式I化合物的方法，避免了式I化合物之后参与反应生成的衍生物对制备氟维司群造成的损失和麻烦。附图说明:   图1为式I的结构式。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明。以下各实施例仅仅是用于说明而不是限制本专利技术。下边实施例中所涉及到的4，4，5，5，5-五氟戊醇和(7α,17β)- 7-[9-(甲磺酰基氧基）壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇17-醋酸酯均有市售。实施例1：式I化合物的制备第一步：4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化将4，4，5，5，5-五氟戊醇（10 g）和二氯甲烷（100 mL）加到反应瓶中，加入三乙胺（11.3 g），冰浴下滴加甲基磺酰氯（6.72 g），滴加完毕，恢复室温反应2小时。用水洗去过量三乙胺和甲基磺酰氯，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到14.14 g 4，4，5，5，5-五氟戊基甲烷磺酸酯。第二步：4,4,5,5,5-五氟戊基磺酸酯的取代将4,4,5,5,5-五氟戊基甲基磺酸酯（20g）溶于乙醇（200 mL），加入硫脲（6.6g），加热回流过夜，冷却至室温，将得到的S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐直接投入下步反应。第三步：S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的碱化（1）式I化合物的制备：    在上步得到的S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐的乙醇溶液中加入氢氧化钠（6.25 g）的水溶液（10 mL），敞口在空气中，25℃下反应24小时，用正己烷萃取，正己烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩掉溶剂得到13.5 g式I化合物。    当上步用的是甲醇溶剂时，此步是在上步得到的S-(4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一个新的式I化合物，其特征在于具有式I的结构： 。

【技术特征摘要】
1.一个新的式I化合物，其特征在于具有式I的结构：
。
2.权利要求1所述新的式I化合物的制备方法，包括：a、4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化；b、4,4,5,5,5-五氟戊基磺酸酯的取代；c、S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的碱化；其特征在于：
c、S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐以醇、水或其混合物为溶剂，在碱性条件下，在空气中反应，温度为室温至回流。
3.权利要求2所述的制备方法，其中步骤c所述的醇是指甲醇、乙醇或异丙醇。
4.权利要求2所述的制备方法，其中步骤c所述的碱是指碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.权利要求2所述的制备方法，其中碱和S-(4,4,5,5,5-五氟戊基)异硫脲磺酸盐的摩尔比是2～6:1。
6.一种减少或避免式I化合物生成的方法，其特征在于对于五氟戊硫醇参与...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文娟，莫岚，
申请(专利权)人：天津孚音生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12